O Mapa Imunológico da DII: Como Citocinas e Biomarcadores Impulsionam a Inflamação Intestinal

Doença inflamatória intestinal (DII), que engloba a doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa (RCU), é uma condição crônica mediada imunologicamente cuja incidência global continua a crescer, com a maior prevalência nos Estados Unidos. Esta revisão abrangente publicada na revista Cells sintetiza o entendimento atual da imunopatologia da DII, traçando os mecanismos da doença desde a primeira linha de defesa mucosa até as complexas redes de citocinas e os biomarcadores e alvos terapêuticos com aplicação clínica. Os autores argumentam que a DII não é simplesmente uma falha imune adaptativa, mas começa com uma ruptura primária da imunidade inata, seguida de uma superativação imune adaptativa compensatória — e, em última análise, destrutiva.

A revisão se inicia com um relato detalhado das defesas em camadas do intestino. As células caliciformes produzem glicoproteínas de mucina MUC2, formando uma barreira física; as células de Paneth secretam α-defensinas e catelicidinas; as células tuft sinalizam ameaças parasitárias por meio de IL-25; e as células M amostram antígenos nas placas de Peyer. Na RCU, mutações genéticas em MUC2, MUC3 e MUC19, combinadas com diferenciação prejudicada das células caliciformes causada por defeitos em ATOH1 e KLF-4, adelgaçam a camada de muco antes mesmo que a inflamação se instale. Bactérias produtoras de sulfeto, como a Desulfovibrio, desestabilizam ainda mais as ligações dissulfeto da mucina, enquanto espécies mucolíticas como Ruminococcus torques e Bacteroides fragilis aceleram sua degradação. Na DC, a produção de muco pode ser normal ou aumentada, mas a disfunção das células de Paneth — causada por mutações em ATG5, ATG16L1, IRGM1 e NOD2 — prejudica a exocitose antimicrobiana, permitindo a colonização por patógenos.

A integridade das junções oclusivas epiteliais é um tema central. O TNF-α induz a regulação positiva da claudina-2, aumentando o fluxo paracelular, enquanto simultaneamente induz a endocitose da claudina-5 e da claudina-8. O IFNγ — amplificado pela atividade TH1 mediada por IL-2 — regula negativamente múltiplas claudinas e ocludinas. Modelos murinos com nocaute de claudina-7 demonstraram aumento do fluxo paracelular e colite espontânea, confirmando o papel causal da ruptura das junções oclusivas. As células epiteliais da DC também falham em produzir linfopoietina estromal tímica (TSLP), eliminando um importante freio ao dano de barreira mediado por IFNγ. O ciclo de retroalimentação positiva NOD2–IL-32–TNF-α é destacado como um ciclo particularmente danoso: mutações em NOD2 aumentam a produção de IL-32, que amplifica o TNF-α, que por sua vez eleva ainda mais a IL-32, perpetuando a apoptose e a perda de barreira.

A revisão fornece detalhes minuciosos sobre as contribuições das células imunes inatas. Os macrófagos adquirem o fenótipo M1 por meio da ativação de TLR, produzindo IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-12. Os neutrófilos, recrutados por IL-8 e CXCL5, liberam IL-6R solúvel que se liga à IL-6 e sinaliza por meio de gp130 para produzir MCP-1/CCL2, amplificando o recrutamento de monócitos. As células dendríticas promovem a diferenciação TH1 e TH17. As células linfoides inatas (ILCs) — particularmente ILC1 (IFNγ), ILC2 (IL-13) e ILC3 (IL-17, IL-22) — estão elevadas no tecido com DII e contribuem tanto para a inflamação quanto, paradoxalmente, para tentativas de reparo. Os mastócitos liberam TNF-α e histamina, recrutando ainda mais neutrófilos. No lado adaptativo, as células TH1 e TH17 predominam na DC, enquanto a RCU apresenta um perfil TH2/TH17. As células T regulatórias (Tregs) estão reduzidas em ambas as condições, suprimindo a sinalização anti-inflamatória mediada por IL-10 e TGF-β.

Uma importante contribuição clínica desta revisão é sua análise estruturada de biomarcadores. A calprotectina fecal (uma proteína derivada de neutrófilos) e a lactoferrina são destacadas como marcadores não invasivos de inflamação mucosa; a lactoferrina também oferece suporte às proteínas de junção oclusiva claudina-1, ocludina e ZO-1. A mieloperoxidase (MPO) gera ácido hipocloroso, que danifica o DNA e as proteínas epiteliais. A MMP-9, produzida por neutrófilos e macrófagos, degrada a matriz extracelular e está elevada na DII ativa. A omentina-1, uma adipocina, está reduzida na DII e apresenta correlação inversa com a atividade da doença. O óxido nítrico (NO), produzido pela óxido nítrico sintase induzível (iNOS) nos macrófagos, está elevado na DII e contribui para o dano epitelial. O miR-223 exossomal está emergindo como um marcador de biópsia líquida que reflete a atividade dos neutrófilos. A PCR permanece como marcador padrão de inflamação sistêmica. A cobertura terapêutica abrange aminossalicilatos, corticosteroides, biológicos anti-TNF, vedolizumab (anti-integrina α4β7), etrolizumab, carotegrast methyl, inibidores de JAK (upadacitinib, tofacitinib), moduladores do receptor S1P (ozanimod) e transplante de microbiota fecal, com os autores observando que a utilidade clínica do TMF permanece limitada pelo custo e pela complexidade do preparo.