Dez anos depois, quase todas as características do envelhecimento estão associadas às doenças pulmonares crônicas
Dez anos após a primeira revisão, pesquisadores do pulmão afirmam que quase todas as características do envelhecimento contribuem para a DPOC, a FPI e o câncer de pulmão, e que os primeiros ensaios clínicos já começam a mirá-las.
Resumo
Dez anos após a revisão original, os autores atualizam as características do pulmão em envelhecimento e argumentam que quase todas as 13 características reconhecidas do envelhecimento contribuem para doenças pulmonares crônicas, como a DPOC, a fibrose pulmonar idiopática (FPI) e o câncer de pulmão. A desregulação da matriz extracelular, que eles propuseram como uma característica específica do pulmão em 2015, hoje é considerada parte integrante do processo. Na DPOC, as evidências implicam dano ao DNA, disfunção dos telômeros, alterações epigenéticas e de miRNA, comprometimento da proteostase, alteração da autofagia e da detecção de nutrientes mediada pela mTOR. A fumaça de cigarro e a fumaça de incêndios florestais aceleram esses processos. As vesículas extracelulares e o microbioma são temas emergentes, e estudos clínicos iniciais estão testando terapias como as abordagens voltadas para a senescência. Em muitos casos, ainda não está esclarecido se as características causam a doença ou se resultam dela.
Resumo Detalhado
O envelhecimento é o maior fator de risco isolado para doenças pulmonares crônicas, que afetaram mais de 500 milhões de pessoas em 2017 e são a terceira principal causa de morte. A OMS projeta que a proporção de pessoas com mais de 60 anos passará de 12% para 22% entre 2015 e 2050. Pessoas com mais de 65 anos têm um risco de DPOC cerca de cinco vezes maior do que as com menos de 40. Esta revisão retoma o artigo de 2015 dos autores no European Respiratory Journal para perguntar até que ponto a biologia do envelhecimento explica as doenças pulmonares.
Trata-se de uma revisão narrativa, não de um novo estudo. Os autores partem da estrutura ampliada de 13 marcadores do envelhecimento e abordam descobertas sustentadas por evidências descritivas ou genéticas de várias coortes clínicas ou de pelo menos dois laboratórios, ou por camundongos geneticamente modificados ou pela intervenção farmacológica em animais doentes. Eles observam que, desde 2015, foram publicados mais de 16.000 artigos sobre o tema no PubMed. Também distinguem o envelhecimento pulmonar biológico do cronológico, que reflete genética, epigenética, exposições ambientais, estilo de vida e lesões na primeira infância. O texto disponível para este resumo abrange a introdução e as seções sobre DPOC até a desregulação da detecção de nutrientes. As afirmações sobre fibrose pulmonar idiopática (FPI), câncer de pulmão, vesículas extracelulares, microbioma e ensaios clínicos vêm apenas do resumo (abstract).
Na DPOC, descrita como uma doença de envelhecimento acelerado, os autores relatam evidências para a maioria dos marcadores. O VEF1 diminui 50–100 mL por ano na DPOC, contra cerca de 20 mL por ano em pessoas saudáveis. Os genes de reparo do DNA estão alterados, e a hematopoese clonal de potencial indeterminado (CHIP) é mais comum. O encurtamento acelerado dos telômeros previu pior função pulmonar ao longo de 10 anos em um estudo prospectivo. Os trabalhos epigenéticos incluem padrões de metilação compartilhados entre o pulmão fetal exposto à fumaça e o pulmão adulto com DPOC, e a perda de PRMT7 reduziu o enfisema em camundongos. Vários miRNAs (miR-34a, miR-570) promovem a senescência por meio da regulação negativa da sirtuína-1. A proteostase é perturbada por estresse do retículo endoplasmático (RE), alteração da função do proteassoma e comprometimento da atividade do imunoproteassoma. Os achados sobre autofagia são mistos e podem depender do tipo de célula e da duração da exposição. A atividade de mTOR está elevada na DPOC e impulsiona a senescência em células musculares lisas e endoteliais. A inibição de mTOR protegeu camundongos expostos à fumaça, e o uso de metformina em participantes do COPDGene foi associado à progressão mais lenta do enfisema.
A mensagem mais ampla é que as doenças pulmonares crônicas compartilham mecanismos comuns de envelhecimento, o que abre caminho para diagnósticos e terapias compartilhados. Segundo o resumo, a exposição à fumaça acelera as alterações relacionadas ao envelhecimento e, no câncer de pulmão, o envelhecimento contribui para alterações genômicas, evasão imunológica e resistência ao tratamento. Estudos clínicos iniciais estão visando marcadores como a senescência celular.
Principais ressalvas: para muitos marcadores, não está claro se causam a DPOC ou se são consequências dela, e a evidência genética na DPOC é limitada. Vários achados, como a associação com a metformina, são observacionais ou provêm de modelos animais. A revisão não segue um método de busca sistemática.
Principais Descobertas
- Nearly all 13 recognised hallmarks of ageing are implicated in chronic lung diseases including COPD, IPF and lung cancer.
- COPD shows accelerated decline: FEV1 falls 50–100 mL per year versus about 20 mL per year in healthy ageing.
- Smoke exposure drives DNA damage, telomere dysfunction, ER stress and senescence, and in utero smoke leaves COPD-like methylation patterns.
- mTOR activity is elevated in COPD; mTOR inhibition protected smoke-exposed mice, and metformin use was linked to slower emphysema progression.
- Early clinical studies are now targeting ageing hallmarks such as cellular senescence to reduce age-related lung pathology.
Metodologia
Revisão narrativa que atualiza o artigo de 2015 dos autores, utilizando o modelo de 13 marcadores do envelhecimento. As evidências incluídas precisavam contemplar múltiplas coortes clínicas, dois ou mais laboratórios, ou o respaldo de modelos genéticos em camundongos ou de intervenções farmacológicas direcionadas em modelos de doença. Não há descrição de busca sistemática nem de síntese quantitativa.
Limitações do Estudo
A revisão não estabelece se muitas das características do envelhecimento (hallmarks) causam doenças ou são resultado delas, e as evidências genéticas na DPOC são limitadas. Grande parte dos dados de apoio vem de modelos animais, pequenas coortes ou associações observacionais, como o achado sobre a metformina. O texto fornecido terminava no meio da seção sobre DPOC; por isso, os detalhes sobre fibrose pulmonar idiopática (FPI), câncer de pulmão, microbioma e ensaios clínicos foram resumidos apenas a partir do resumo (abstract).
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