Metabolismo da Taurina Impulsiona Supressão Imunológica e Resistência à Imunoterapia no Câncer de Bexiga

O câncer de bexiga (BLCA) está entre as neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo; contudo, menos da metade dos pacientes com doença músculo-invasiva sobrevive cinco anos, e a imunoterapia beneficia apenas 20–30% dos pacientes com tumores sólidos de forma ampla. Um obstáculo central é o microambiente tumoral (TME) imunossupressor, moldado pela reprogramação metabólica. O metabolismo da taurina emergiu como um eixo particularmente importante: células tumorais que superexpressam o transportador de taurina SLC6A6 depletam taurina das células T CD8+, desencadeando estresse do retículo endoplasmático, regulação positiva de PD-1/TIM3 mediada por ATF4 e exaustão das células T. Compreender como a desregulação metabólica da taurina orquestra esses efeitos no nível celular e espacial é fundamental para o desenvolvimento de terapias mais eficazes.

Este estudo integrou sequenciamento de RNA unicelular (scRNA-seq) do conjunto de dados GSE222315, transcriptômica espacial de GSE171351 e dados transcriptômicos em massa do TCGA-BLCA. Os pipelines Seurat e Harmony foram utilizados para agrupamento celular e correção de lote, enquanto o Monocle 3 reconstruiu as trajetórias de diferenciação. Os escores metabólicos de taurina foram calculados por célula usando cinco métodos, incluindo ssGSEA, AUCell e UCell. Um índice de desregulação metabólica da taurina em nível de paciente (TMs) foi construído por meio de regressão Lasso e Cox multivariada na coorte TCGA, dividida em proporção 7:3 entre conjuntos de treinamento e validação. A infiltração imune foi avaliada pelos algoritmos ESTIMATE e TIDE, e a validação mecanística utilizou sistemas de co-cultivo de CAF-BLCA com knockdown de FAAH.

O perfil por scRNA-seq revelou que os escores metabólicos de taurina foram significativamente perturbados em células epiteliais, fibroblastos e macrófagos no TME do BLCA. Os agrupamentos celulares com TMs elevado mostraram enriquecimento para as vias de sinalização Notch e de resistência a inibidores de tirosina quinase do EGFR. A transcriptômica espacial confirmou heterogeneidade espaço-temporal na expressão de genes do metabolismo da taurina em seções do tecido tumoral. No nível do paciente, TMs elevado predisse de forma independente menor sobrevida global, e a combinação de TMs elevado com alta carga mutacional tumoral (TMB) produziu deterioração prognóstica sinérgica. Tumores com TMs elevado apresentaram enriquecimento de compartimentos imunossupressores — incluindo macrófagos M2 e células T regulatórias — e expressão elevada de moléculas de ponto de controle imune. As análises por CellChat revelaram redes de comunicação ligante-receptor alteradas entre células epiteliais com taurina elevada e células imunes/estromais. Em experimentos de co-cultivo, o knockdown de FAAH em fibroblastos associados ao câncer atenuou a viabilidade das células de BLCA, potencialmente por meio da secreção de CCL15, conectando o metabolismo estromal da taurina ao suporte tumoral parácrino.

Esses achados estabelecem a desregulação metabólica da taurina como um mecanismo condutor de imunossupressão e progressão tumoral no BLCA, e não meramente um fenômeno espectador. O framework TMs fornece uma ferramenta clinicamente aplicável para estratificação de pacientes e oferece uma justificativa para combinar estratégias direcionadas à taurina com inibidores de pontos de controle imune. A identificação de FAAH em CAFs como um nó funcional acrescenta uma dimensão estromal à biologia da taurina no câncer.

Ressalvas importantes incluem a natureza predominantemente computacional e in vitro da validação mecanística; modelos in vivo e coortes clínicas são necessários para confirmar a causalidade. Os achados do co-cultivo relacionados a FAAH e CCL15 requerem maior dissecção mecanística. Além disso, o modelo TMs foi derivado de dados do TCGA, que podem não representar plenamente a diversidade das populações globais de pacientes com BLCA.