Taurina Bloqueia a Destruição da Cartilagem Articular ao Impedir a Morte Celular Induzida pelo Ferro

A osteoartrite (OA), particularmente a OA pós-traumática (PTOA) decorrente de lesão do ligamento cruzado anterior (ACL), carece de tratamentos modificadores da doença. Afetando milhões de pessoas globalmente, a PTOA resulta de uma cascata de inflamação, estresse oxidativo e morte de condrócitos que destrói progressivamente a cartilagem. Este estudo buscou identificar novos mecanismos metabólicos e moleculares subjacentes à PTOA e investigar se a taurina — um aminoácido sulfurado abundante e seguro — poderia atuar como intervenção condroprotetora.

Utilizando o modelo de rato ACLT, os pesquisadores monitoraram a degradação da cartilagem ao longo de 20 semanas por meio de pontuação histológica (OARSI, Mankin), micro-CT e coloração com azul de toluidina, confirmando a deterioração progressiva da cartilagem e do osso subcondral. A metabolômica de condrócitos e soro por espectroscopia de RMN de ¹H identificou 37 metabólitos; o enriquecimento de vias (KEGG/MetaboAnalyst) destacou o metabolismo da taurina e da hipotaurina entre as vias mais significativamente alteradas. Notavelmente, a taurina nos condrócitos diminuiu às 4 semanas após o ACLT, apresentou rebote às 8 semanas, enquanto a taurina sérica exibiu o padrão inverso — compatível com um mecanismo de retroalimentação compensatório. A taurina sérica também foi significativamente mais baixa em pacientes com OA (n=25, idade média de 65 anos) em comparação a controles saudáveis pareados por idade (n=30), reforçando a relevância clínica.

A transcriptômica e a metabolômica integradas de condrócitos tratados com IL-1β revelaram duas vias convergentes: a O-GlcNAcilação dependente de OGT e a ferroptose dependente de Gpx4. O tratamento com taurina restaurou a expressão de Gpx4, reduziu o acúmulo de ROS lipídicos e diminuiu os marcadores de ferroptose (PTGS2, MDA, 4-HNE), ao mesmo tempo em que elevou as enzimas antioxidantes (SOD-2, CAT, HO-1). Experimentos de ganho e perda de função utilizando superexpressão de OGT, silenciamento de OGT, o inibidor de OGT OSMI-1 e o inibidor de OGA Thiamet-G confirmaram que a atividade de OGT é necessária para os efeitos protetores da taurina. Crucialmente, a co-imunoprecipitação e o docking molecular identificaram uma interação direta proteína–proteína entre OGT e Gpx4, e a O-GlcNAcilação de Gpx4 foi verificada bioquimicamente. Ensaios de ubiquitinação demonstraram que a O-GlcNAcilação mediada por OGT reduz a degradação proteossomal de Gpx4, estabilizando-o — um achado mecanístico inédito.

A validação in vivo empregou superexpressão ou silenciamento de OGT mediados por vírus adeno-associado (AAV) em ratos ACLT, juntamente com a administração intra-articular de taurina, OSMI-1 ou Thiamet-G. A superexpressão de AAV-OGT mimetizou os efeitos protetores da taurina sobre a cartilagem, enquanto o silenciamento de OGT ou o OSMI-1 bloquearam os benefícios da taurina. Os desfechos histológicos e de micro-CT confirmaram que o eixo OGT/Gpx4 media a ação condroprotetora da taurina in vivo. Este estudo é o primeiro a relatar a O-GlcNAcilação dependente de OGT como mecanismo regulatório na OA tanto in vitro quanto in vivo, e o primeiro a documentar uma interação direta OGT–Gpx4 conectando a O-GlcNAcilação à supressão da ferroptose.

Esses achados posicionam a suplementação com taurina — já reconhecida como segura e amplamente consumida — como uma estratégia preventiva ou terapêutica plausível para a PTOA, particularmente em atletas com risco de lesão do ACL. O eixo OGT/Gpx4 também emerge como um novo alvo farmacológico para a OA.