Conferência Global sobre Tau 2025 traça novos caminhos para compreender e tratar as tauopatias

As tauopatias são um grupo diverso de doenças neurodegenerativas. As formas primárias incluem a paralisia supranuclear progressiva (PSP), a degeneração corticobasal e a doença de Pick. Nas formas secundárias, como a doença de Alzheimer (DA), as anormalidades da tau ocorrem junto com outras patologias. O progresso tem sido retardado pela complexidade molecular da tau, pela heterogeneidade clínica, pela falta de biomarcadores precoces e pela má translação dos estudos pré-clínicos. Este relatório resume a Tau Global Conference 2025, realizada em Londres e on-line em abril de 2025. O evento reuniu a Global Tau, a EuroTau e a CurePSP Neuro, e contou com a participação de pessoas que vivem com tauopatias e de seus parceiros de cuidado.

O relatório é uma síntese narrativa das apresentações, não uma revisão sistemática nem um novo ensaio clínico. Sobre a biologia da tau, as catepsinas lisossômicas clivam a tau de forma seletiva e dependente do pH. Muitas mutações em *MAPT* reduzem ou eliminam a clivagem em sítios específicos e prolongam a meia-vida da tau mutante (K257T, N279K, S305N) em células e em neurônios derivados de iPSC. O domínio rico em prolina resiste à clivagem, e a fosforilação nas treoninas 181 e 217 aumenta essa resistência. Isso pode ajudar a explicar por que p-tau181 e p-tau217 persistem como biomarcadores fluidos da DA, embora essa explicação seja especulativa.

O PET de tau combinado com dados de conectividade mostra que a tau se espalha preferencialmente ao longo das redes cerebrais na DA, e padrões semelhantes aparecem em tauopatias 4R, como a PSP. A disseminação é mais rápida quando os epicentros estão em hubs altamente conectados. O amiloide-β parece induzir hiperatividade neuronal, o que favorece a liberação e a disseminação da tau. Estudos post-mortem implicam micróglia, astrócitos e células T CD8+, e a depuração do amiloide após imunização foi associada à restauração da homeostase da micróglia e a menor patologia de tau. Um estudo de modelagem sugeriu que o local onde a tau se acumula depende principalmente da conectividade e da distribuição de neurorreceptores, enquanto a carga regional depende de fatores locais, como a expressão de *MAPT*, o amiloide e o fluxo sanguíneo.

As novas plataformas incluíram modelos vasculares derivados de iPSC, que reproduzem a elevação de fibronectina (FN1) associada ao *APOE4*. Neurônios reprogramados diretamente mantêm assinaturas de envelhecimento e expressam as seis isoformas da tau em uma proporção 3R:4R fisiológica. Camundongos humanizados com knock-in de *MAPT* apresentam perda de sinapses e declínio cognitivo sem agregados de tau detectáveis. Culturas de fatias de cérebro humano vivo mantiveram os tipos celulares por pelo menos 7 dias e captaram tau derivada de PSP, com astrogliose e engolfamento de sinapses. Dados sobre modificadores de risco mostraram que a privação socioeconômica esteve associada à institucionalização mais precoce, e não a menor sobrevida, nas síndromes de FTLD (PiPPIN, Reino Unido). Camundongos P301S mostraram alterações precoces no EEG do sono, e um antagonista duplo do receptor de orexina melhorou as medidas de sono. Aglomerados de parkinsonismo endêmico implicam causas tanto ambientais quanto genéticas.

As implicações são um impulso em direção a ensaios de precisão guiados por biomarcadores, modelos relevantes para humanos e colaboração global para reduzir as desigualdades na pesquisa. As ressalvas são que grande parte das evidências vem de estudos em camundongos, in vitro ou post-mortem de pequeno porte. Vários mecanismos são hipóteses, e o texto disponível foi truncado antes das seções sobre genética, biomarcadores e terapias.