Acúmulo de tau provoca depressão em idosos cognitivamente normais antes do surgimento dos sintomas

Sintomas depressivos estão entre os primeiros sinais clínicos da doença de Alzheimer, aparecendo frequentemente antes do declínio da memória. Como a carga de tau e os sintomas depressivos estão correlacionados, uma questão-chave permanece sem resposta. A patologia tau causa alterações de humor, ou a depressão torna o cérebro mais vulnerável à tau? Responder a essa pergunta é importante para decidir se as alterações de humor no final da vida devem ser tratadas como um sinal de alerta de neurodegeneração ou como um fator de risco modificável.

A equipe usou dados da Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Foram incluídos 390 participantes (197 mulheres, 193 homens) com pelo menos dois exames de PET de tau com [18F]flortaucipir e pelo menos duas avaliações da Geriatric Depression Scale (GDS), coletados ao longo de em média 2,93 anos. Desses, 226 eram cognitivamente normais (CN) e 164 tinham comprometimento cognitivo leve ou demência de Alzheimer (MCI/AD). Nenhum participante estava clinicamente deprimido no início do estudo (GDS de 6 ou menos em 15). A tau foi medida em regiões individualizadas, específicas de cada participante, correspondentes aos estágios de Braak.

Foram aplicadas três abordagens complementares. Em modelos lineares mistos do grupo CN, o acúmulo mais rápido de tau moderou a rapidez com que os escores da GDS aumentaram (β = 0,08, t = 2,13, p = 0,034). O teste inverso, em que a inclinação da GDS predizia a mudança da tau, não foi significativo (β = 0,02, p = 0,102). No grupo MCI/AD, nenhuma das direções atingiu significância (tau sobre GDS: β = -0,03, p = 0,319; GDS sobre tau: β = -0,02, p = 0,086). Como esperado, o grupo MCI/AD apresentou tau basal mais alta (F = 59,69) e sintomas depressivos basais mais altos (F = 75,17).

A segunda abordagem foi a modelagem de equações estruturais em tempo contínuo, que lida com intervalos irregulares entre os exames. No grupo CN, maior tau previu GDS subsequente mais alta, enquanto a variabilidade da GDS não previu tau posterior. A terceira abordagem usou aproximação local iterativa amostrada (SILA) para estimar quando a tau entorrinal de cada pessoa se tornou positiva, restrita a participantes com pelo menos um exame positivo para tau (CN n = 62, MCI/AD n = 96). Nos participantes CN, uma maior duração da positividade para tau esteve associada a aumentos mais acentuados nos escores da GDS. Nenhum efeito significativo apareceu no grupo MCI/AD.

Em conjunto, os resultados apoiam um modelo em que a deposição precoce de tau em adultos mais velhos sem comprometimento cognitivo contribui para o surgimento de sintomas depressivos, com pouco retorno do humor para a tau nesse estágio. Isso é compatível com a ideia de que a disrupção causada pela tau em núcleos do tronco encefálico que regulam o humor, como o núcleo dorsal da rafe e o locus coeruleus, pode estar na base das alterações afetivas iniciais. Os resultados nulos em MCI/AD sugerem que a janela precoce, pré-clínica, é o melhor momento para desvendar essas relações.

Há várias ressalvas. Os dados são observacionais, portanto a linguagem causal é probabilística. Os participantes tiveram em média apenas cerca de 2,6 pontos de avaliação. Os modelos de tempo contínuo excluíram pessoas sem variabilidade na GDS (95 de 226 CN) e omitiram covariáveis. As estimativas de início pelo SILA tiveram apenas 61% de acurácia na validação (16 de 26). A subamostra CN positiva para tau era pequena, e um item da GDS pergunta sobre queixas de memória, o que pode confundir a interpretação do humor. Além disso, o ADNI não é representativo da população geral.