SRSF1 rejuvenesce células envelhecidas e prolonga a expectativa de vida de camundongos sem apagar a identidade celular

A reprogramação celular com os fatores de Yamanaka (OSKM) pode reverter assinaturas do envelhecimento, mas também pode fazer as células perderem sua identidade, o que a torna arriscada como terapia. Por isso, pesquisadores vêm buscando formas de rejuvenescer células sem desdiferenciá-las. Um novo estudo sugere que o SRSF1, um fator de processamento e splicing de RNA, pode fazer exatamente isso.

A equipe começou construindo um modelo transcriptômico de envelhecimento. Treinou um preditor de aprendizado de máquina com dados de expressão gênica de fibroblastos dérmicos humanos doados por pessoas de 1 a 96 anos e agrupou os genes em módulos funcionais que melhor predizem a idade cronológica. O modelo respondeu às intervenções mais rapidamente do que um relógio de metilação do DNA amplamente utilizado. Além disso, é mais barato e mais fácil de escalar para triagens, o que os autores consideram uma vantagem.

Usando esse preditor, os pesquisadores superexpressaram, em fibroblastos, uma biblioteca de genes ligados a redes do envelhecimento humano. O SRSF1, cuja expressão diminui à medida que os fibroblastos envelhecem, foi o resultado mais robusto, comparável ao OSKM. Sua indução reduziu marcadores de senescência, programas do fenótipo secretor associado à senescência, estresse proteostático e sinalização inflamatória, além de ativar vias de reparo do DNA. As células mantiveram seu estado transcricional e sua morfologia, mesmo com a queda de suas idades transcriptômica e epigenética.

Em camundongos idosos, a indução aguda de SRSF1 reduziu a fragilidade em 44%, acelerou o fechamento de feridas, diminuiu o risco de mortalidade e aumentou a expectativa de vida mediana em 14%. Isso ocorreu mesmo com o vetor viral atingindo principalmente o fígado, o que limitou a exposição sistêmica. Isso sugere que efeitos concentrados no fígado podem responder por boa parte do benefício, embora isso ainda precise ser confirmado.

Não há nada aqui que as pessoas possam aplicar hoje. O SRSF1 é um alvo de pesquisa, não um suplemento nem um tratamento. Mas o estudo mostra que o rejuvenescimento e a perda da identidade celular podem ser separados, e que relógios de envelhecimento baseados em expressão gênica podem acelerar a busca por novos candidatos geroprotetores.

As ressalvas são importantes. O trabalho é pré-clínico, o número de expectativa de vida refere-se à mediana, e não à máxima, e a segurança a longo prazo é desconhecida. Fatores de splicing podem ser oncogênicos quando superexpressos, então o risco de câncer precisa ser testado com cuidado. Se os resultados se aplicam a humanos ainda não foi testado.