Declínio de espermidina no músculo em envelhecimento pode impulsionar a sarcopenia

A sarcopenia, a perda gradual de massa e força muscular com a idade, favorece a fragilidade, a incapacidade e a mortalidade, mas os eventos moleculares por trás dela continuam pouco mapeados, especialmente entre os diferentes tipos de fibra muscular. Este estudo investiga em quais locais do músculo ocorrem as alterações do envelhecimento e se o declínio das poliaminas, pequenas moléculas como a espermidina que sustentam a autofagia e a renovação celular, tem papel causal. As respostas podem apontar novos biomarcadores e alvos para preservar o músculo em idosos.

Os pesquisadores aplicaram a transcriptômica espacial Visium da 10X Genomics ao tibial anterior (TA), um músculo de contração rápida, de camundongos C57BL/6J jovens (5 meses) e idosos (24 meses). Foram analisados três cortes de animais jovens e quatro de idosos, com 928 a 1.295 spots cada. Surgiram nove clusters, incluindo fibras dos tipos 2B, 2X e 2A, matriz extracelular, junções neuromusculares, nervos, vasos e fusos musculares, e a atribuição das fibras foi validada com um conjunto de dados públicos de RNA-seq de núcleo único. Os resultados foram comparados com o sóleo, lento e oxidativo, e com conjuntos de dados de expectativa de vida de camundongos e ratos, e depois acompanhados por qPCR (n=5), GC-MS e experimentos ex vivo.

A análise pseudo-bulk identificou 157 genes diferencialmente expressos no TA de animais idosos em relação aos jovens. Genes de sarcômero e contração se alteraram, com Mybpc2 aumentando em todos os tipos de fibra e Fhl1 diminuindo de modo uniforme. As proteínas de choque térmico diminuíram, e os genes da cadeia de transporte de elétrons foram reduzidos em todos os tipos de fibra. Car3 esteve entre os genes mais fortemente induzidos em todos os tipos de fibra, no sóleo, resistente ao envelhecimento, e nos conjuntos de dados de camundongos e ratos, sugerindo um biomarcador de sarcopenia. A área de secção transversal das fibras diminuiu, embora um escore de atrofia baseado em genes regulados por Foxo1 não tenha mostrado aumento significativo.

O envelhecimento remodelou o metabolismo em direções opostas. No TA, Myh4 aumentou, as fibras glicolíticas do tipo 2B cresceram em detrimento das fibras do tipo 2X, o tipo 2A permaneceu inalterado, e os escores glicolíticos subiram enquanto os oxidativos caíram em todos os tipos de fibra. A coloração NADH-TR confirmou menos fibras oxidativas. O sóleo seguiu o caminho inverso, ganhando fibras do tipo 1 e perdendo as do tipo 2A. Assim, os músculos envelhecem de maneiras diferentes conforme o perfil metabólico, o que importa ao interpretar médias de músculo inteiro.

Ao comparar o TA envelhecido com conjuntos de dados de ELA e de denervação aguda, as enzimas das poliaminas Amd1 e Smox estiveram consistentemente reduzidas. No TA envelhecido, Amd1, Amd2 e Smox diminuíram enquanto Odc1 não mudou, e o GC-MS mostrou menos espermidina, com putrescina e espermina inalteradas. A coloração das junções neuromusculares sugeriu que a inervação ainda estava preservada, ao contrário do que ocorre em ratos idosos, nos quais Myog, Hdac4 e Odc1 aumentaram e Amd1 diminuiu. As FAPs idosas também tinham menos espermidina. O bloqueio de AMD1 com sardomozida em FAPs jovens reduziu a proliferação positiva para EdU, elevou p21 (Cdkn1a), aumentou α-SMA, Acta2, Ccn2 e Spp1 e diminuiu Il-33 e Wisp1. Segundo o resumo, as FAPs humanas responderam de modo semelhante e sustentaram menos a miogênese.

O trabalho associa o declínio das poliaminas a um estado estromal fibrótico e pouco regenerativo, e indica Car3 como marcador e o metabolismo das poliaminas como alvo. As ressalvas são importantes: os dados vêm de camundongos e células cultivadas, os tamanhos amostrais são pequenos, as associações no nível do tecido são correlacionais, e o texto fornecido não mostra se restaurar a espermidina reverte o declínio muscular em animais vivos.