A Proteômica Espacial Revela Como o Retinoblastoma Reprograma o Metabolismo para Invadir o Nervo Óptico

O retinoblastoma (RB) é o tumor intraocular maligno primário mais comum em crianças, causando mortalidade substancial especialmente em contextos de menor disponibilidade de recursos. A invasão do nervo óptico (ONI) é confirmada histopatologicamente em até 48,6% dos olhos enucleados e aumenta dramaticamente o risco de recidiva extraocular e morte. Apesar disso, os mecanismos moleculares que permitem às células tumorais invadir e atravessar o nervo óptico permaneceram pouco compreendidos.

Este estudo aplicou proteômica espacial — uma abordagem que preserva o contexto geográfico da expressão proteica no tecido — a três amostras de RB com ONI confirmada. Utilizando microdissecção por captura a laser e espectrometria de massa LC-MS/MS, os pesquisadores traçaram o perfil de proteínas em compartimentos teciduais distintos: regiões invasivas do nervo óptico versus intraretinianas (casos 1 e 2), e fronteira tumoral versus centro tumoral (caso 3). A análise de componentes principais confirmou agrupamento claro entre os grupos, validando as diferenças proteômicas regionais. O agrupamento fuzzy c-means Mfuzz e o enriquecimento de vias KEGG identificaram agrupamentos proteicos biologicamente coerentes.

Um achado marcante foi a regulação positiva de enzimas da biossíntese do colesterol — incluindo HMGCS1, DHCR7, EBP e ABCD3 — nas lesões de ONI em relação ao tecido intraretiniano. O metabolismo do colesterol é cada vez mais reconhecido como um motor de invasividade tumoral em diversos tipos de câncer, e seu enriquecimento na frente invasiva sugere que pode impulsionar a remodelação de membranas e a sinalização necessárias para a penetração no nervo óptico. Especificamente na fronteira tumoral, a respiração oxidativa e as reações anapleróticas foram intensificadas, com a piruvato carboxilase (PC) notavelmente regulada de forma positiva. Essa mudança metabólica provavelmente suporta as elevadas demandas biossintéticas e energéticas das células cancerosas em invasão. Simultaneamente, a expressão da queratina 17 (KRT17) estava elevada na fronteira, indicando remodelação do citoesqueleto que facilita a migração celular. A reprogramação epigenética também foi evidente: KMT5C, uma lisina metiltransferase que suprime a transição epitelial-mesenquimal (EMT), estava significativamente regulada de forma negativa nas fronteiras tumorais, potencialmente desbloqueando programas invasivos associados à EMT. A validação por imunofluorescência em coortes ampliadas (n=3–4 por grupo) corroborou esses padrões de expressão espacial para PC, KRT17 e KMT5C.

Esses achados, em conjunto, constroem um quadro de reprogramação molecular coordenada na frente invasiva do nervo óptico: o metabolismo do colesterol viabiliza a adaptação de membranas e da sinalização; o metabolismo oxidativo aprimorado e a anaplerose fornecem energia e precursores biossintéticos; a reorganização do citoesqueleto via queratinas confere invasividade mecânica; e a desrepressão epigenética dos programas de EMT por meio da perda de KMT5C permite plasticidade fenotípica. Em conjunto, esses eixos provavelmente cooperam para impulsionar a transição letal do tumor intraocular para a metástase no nervo óptico no RB.