Nitrato de Sódio Reverte Síndrome Metabólica por Meio de uma Nova Via em Macrófagos

A síndrome metabólica, que engloba a doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) e o diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), é uma crise crescente de saúde global com terapias eficazes limitadas. Os macrófagos hepáticos — particularmente os macrófagos derivados de monócitos da medula óssea (MoMFs) — são os principais impulsionadores da progressão da doença por meio da polarização pró-inflamatória. Este estudo investiga se o nitrato de sódio (NaNO3) dietético pode reequilibrar a atividade dos macrófagos e atenuar a doença metabólica.

A equipe de pesquisa utilizou múltiplos modelos murinos de doença metabólica, incluindo modelos de dieta hiperlipídica deficiente em colina, dieta ocidental e dieta deficiente em metionina/colina. Os camundongos receberam suplementação oral de NaNO3 tanto de forma profilática quanto terapêutica. Os principais experimentos incluíram reconstituição da medula óssea com células portadoras de mutações no gene Slc17a5 (que codifica a sialina), camundongos tratados com antibióticos para abolir a conversão microbiana oral/intestinal de nitrato em nitrito, e ensaios de polarização de macrófagos in vitro.

O NaNO3 oral reduziu drasticamente o acúmulo de gordura hepática, a esteato-hepatite, os marcadores de fibrose e a desregulação da glicose/insulina em todos os modelos de doença metabólica. O benefício foi rastreado especificamente até os MoMFs: o NaNO3 deslocou a polarização dos macrófagos para fenótipos anti-inflamatórios CD206+ e para longe dos fenótipos pró-inflamatórios CD11C+. Crucialmente, quando a microbiota oral e enteral foi eliminada por antibióticos — abolindo a produção de óxido nítrico pela via convencional nitrato-nitrito-NO — o NaNO3 ainda exerceu seus efeitos protetores. Isso implicou um mecanismo direto, independente do NO.

A principal via molecular identificada foi: NaNO3 → ativação da sialina nos MoMFs → inibição do fator de transcrição Rel → supressão da expressão da catepsina L (CtsL) → ativação da via antioxidante/anti-inflamatória Nrf2 → reequilíbrio dos macrófagos. Os experimentos de reconstituição da medula óssea com células mutantes de Slc17a5 confirmaram o papel essencial da sialina, pois a proteção metabólica foi perdida quando a função da sialina estava ausente nos MoMFs. Importante destacar que o eixo sialina-CtsL-Nrf2 demonstrou estar regulado negativamente em macrófagos isolados de pacientes humanos com MASH, reforçando a relevância translacional.

Esses achados posicionam o NaNO3 — um composto dietético seguro, de baixo custo e encontrado naturalmente em vegetais de folhas verdes — como um candidato a agente farmacêutico para o manejo de MASLD/MASH e T2DM. A descoberta de um novo mecanismo de reequilíbrio de macrófagos mediado pela sialina, independente da produção de óxido nítrico, abre novos alvos terapêuticos. No entanto, a tradução para a terapia humana requer ensaios clínicos, e a segurança a longo prazo do NaNO3 suplementar em doses terapêuticas ainda precisa ser estabelecida.