Adesivo Inteligente de Microagulhas Combate a Ferroptose para Acelerar a Cicatrização de Úlceras Orais

Úlceras orais afligem aproximadamente um quarto da população mundial e recorrem de forma persistente, porém os tratamentos atuais — corticosteroides tópicos e anestésicos locais — falham em grande parte porque os medicamentos são eliminados pela saliva e não conseguem penetrar na densa barreira de fibrina que recobre o leito da úlcera. Este estudo teve como objetivo identificar o principal mecanismo patológico que impulsiona a progressão da úlcera e desenvolver um sistema de liberação capaz de atingi-lo.

O sequenciamento transcriptômico de biópsias da mucosa bucal de seis pacientes com úlcera versus seis controles saudáveis revelou uma notável ativação da via de ferroptose: GPX4 (uma enzima anti-ferroptótica fundamental) estava regulada negativamente, enquanto os genes pró-ferroptóticos SAT1 e ACSL4 estavam regulados positivamente. A ferroptose — caracterizada pela peroxidação lipídica catalisada pelo ferro e pelo acúmulo descontrolado de espécies reativas de oxigênio (ROS) — emergiu, assim, como um indutor central, até então não reconhecido, da morte de células mucosas em úlceras orais.

Para combater esse mecanismo, a equipe selecionou a espermidina (SPD), uma poliamina endógena que atua contra a ferroptose em múltiplas frentes: elimina ROS, ativa a mitofagia para remover mitocôndrias danificadas e promove a polarização de macrófagos M2 para suprimir a inflamação mediada por NF-κB. A SPD foi enxertada covalentemente em ácido hialurônico (HA) ativado por meio de ligações amida (produzindo HTS), que foi então reticulado com dextrana oxidada (ODEX) por meio de ligações dinâmicas de base de Schiff para formar o hidrogel adesivo HTSO. A lidocaína foi incorporada fisicamente no ODEX para analgesia simultânea. Uma camada superior não adesiva (GSC), composta de carboximetil quitosana, gelatina e fibroína de seda, foi reticulada ionicamente com CaCl₂ e laminada sobre a base HTSO, criando a arquitetura assimétrica Janus. Um molde de polidimetilsiloxano conferiu uma matriz integrada de microagulhas capaz de penetrar mecanicamente na barreira de fibrina.

In vitro, o MN-HTSO-C demonstrou liberação sustentada de SPD, forte adesão à mucosa úmida, rigidez mecânica adequada para penetração mucosa e excelente citocompatibilidade com queratinócitos orais humanos. Em queratinócitos desafiados com H₂O₂, o sistema reduziu significativamente os marcadores de ferroptose (peroxidação lipídica, acúmulo de ferro, colapso da membrana mitocondrial) e os níveis de ROS. Em um modelo de úlcera oral em ratos induzida por ácido acético, o MN-HTSO-C acelerou o fechamento da ferida, restaurou a expressão de GPX4, reduziu ACSL4 e SAT1, promoveu a polarização de macrófagos M2, intensificou a angiogênese mediada por VEGF e aumentou a deposição de colágeno e a regeneração epitelial — superando tanto as microagulhas sem fármaco quanto os curativos de acetonida de triancinolona, padrão clínico.

Esses achados estabelecem a ferroptose como um alvo terapêutico viável na doença de úlcera oral e demonstram que uma microagulha Janus assimétrica carregada com uma poliamina endógena pode abordar os problemas convergentes de baixa retenção do fármaco, impermeabilidade da barreira de fibrina e morte celular patológica por múltiplas vias. A plataforma pode ter ampla aplicabilidade em outras doenças mucosas associadas à ferroptose, como a colite ulcerativa ou a úlcera gástrica.