Sono e exercício controlam seletivamente as células-tronco sanguíneas mutantes e protegem as artérias

A hematopoiese clonal surge quando células-tronco sanguíneas em processo de envelhecimento adquirem mutações somáticas que lhes conferem vantagem de crescimento. As células imunes mutantes resultantes são mais inflamatórias e aumentam o risco de aterosclerose. Não se sabia se o estilo de vida pode alterar a expansão desses clones ou o comportamento das células mutantes, e este artigo busca preencher essa lacuna.

Os pesquisadores analisaram primeiro participantes do UK Biobank e do All of Us com atividade medida por acelerômetro e detecção de CH baseada em sequenciamento. Cada hora adicional por dia de atividade moderada a vigorosa foi associada a menor prevalência de CH não relacionada ao gene *DNMT3A* (OR metanalisado de 0,86; IC de 95%: 0,78–0,95), sem associação com a CH por *DNMT3A*. Os resultados se mantiveram após o ajuste para IMC e em ambos os sexos. Em camundongos, a equipe construiu quimeras mistas de medula óssea em um fundo aterogênico Ldlr−/−, com 10% de células mutantes (Jak2V617F, perda de Tet2, perda de Trp53 ou Dnmt3aR878H) e 90% de células selvagens. Os animais receberam dieta rica em colesterol por 12 semanas e foram mantidos sedentários, exercitados em rodas de corrida ou submetidos à fragmentação tátil do sono.

A fragmentação do sono acelerou, e o exercício aboliu, a expansão dos clones Jak2V617F e deficientes em Tet2. Os clones Trp53 e Dnmt3aR878H não foram afetados. Os efeitos foram específicos das células mutantes. O sequenciamento de RNA de célula única mostrou que a fragmentação aumentou genes de proliferação em progenitores Jak2V617F, enquanto o exercício aumentou genes de metabolismo oxidativo e reduziu os proliferativos. Os progenitores selvagens vizinhos mudaram pouco. A IL-1β de macrófagos da medula óssea impulsionou o efeito, pois os progenitores Jak2V617F eram hipersensíveis a ela, e o bloqueio da IL-1β eliminou a expansão induzida pela fragmentação.

O estilo de vida também alterou a aterosclerose. A fragmentação aumentou as lesões em camundongos Jak2V617F, Tet2 e Trp53, e o exercício as reduziu em camundongos Jak2V617F e Tet2. O exercício restaurou o tamanho das lesões Jak2V617F ao nível dos camundongos sem CH. As lesões Dnmt3aR878H não responderam. Em macrófagos aórticos Jak2V617F, a fragmentação induziu CLEC4E, ativação do inflamassoma e morte celular. O anticorpo anti-CLEC4E bloqueou a aterosclerose acelerada pela fragmentação sem alterar a expansão do clone no sangue. O resumo relata ainda que o exercício ativa neurônios PAC1+ do lócus cerúleo, elevando a noradrenalina, que sinaliza por meio do ADRβ2 dos macrófagos, embora o texto fornecido termine antes desses dados.

Em conjunto, os achados sugerem que estilos de vida saudáveis atuam de forma específica por gene sobre a CH e podem amortecer o risco cardiovascular em portadores de certas mutações. Entre as ressalvas estão os dados humanos observacionais, os modelos quiméricos artificiais em camundongos e a intervenção de 12 semanas. O modelo de fragmentação tátil do sono também pode não refletir a interrupção do sono em humanos, e ainda não existe ensaio de intervenção em humanos.