Seis Novas Variantes Genéticas Descobertas por Trás das Distrofias Retinianas Hereditárias Raras

Doenças retinianas hereditárias (IRDs) são condições geneticamente heterogêneas — mais de 330 genes causadores são conhecidos — e representam uma das principais causas de cegueira em idade produtiva. IMPG1 e IMPG2 codificam glicoproteínas (SPACR e SPACRCAN) integrantes da matriz interpotorreceptora (IPM), um arcabouço rico em carboidratos que sustenta a homeostase dos fotorreceptores, o transporte de nutrientes e a fixação da retina. Como a localização do IMPG1 depende do IMPG2 e vice-versa, variantes em qualquer um dos genes podem produzir fenótipos sobrepostos que variam de maculopatia leve a distrofia grave de bastonetes e cones.

Este estudo de coorte retrospectivo de Oxford identificou 13 pacientes não aparentados com variantes em IMPG1 ou IMPG2 por meio de sequenciamento de nova geração (NGS) pelo Laboratório de Genética Médica dos Oxford University Hospitals. Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica abrangente, incluindo imageamento de fundo de olho ultrawide-field, autofluorescência de fundo (FAF) e tomografia de coerência óptica (OCT). Ferramentas in silico (SIFT, PolyPhen-2, MutationTaster, SpliceAI) avaliaram a patogenicidade das variantes, e análise de conservação evolutiva foi aplicada a novas variantes missense.

Dois pacientes com variantes em IMPG1 eram monoalélicos: um portava uma variante missense e se apresentou com AVMD e alterações drusenoides aos 81 anos; o outro portava uma deleção de éxon e se apresentou com distrofia em padrão aos 72 anos. Ambos apresentaram fenótipos relativamente leves, consistentes com doença autossômica dominante. Entre os 11 pacientes com variantes em IMPG2, cinco casos monoalélicos apresentaram maculopatia (4 AVMD, 1 DP) com idade média de ~54 anos e mantiveram boa acuidade visual (BCVA média ~0,15 logMAR). Em contraste, seis pacientes bialélicos com IMPG2 apresentaram retinite pigmentosa autossômica recessiva com maculopatia grave precoce, início dos sintomas por volta dos ~18 anos e perda visual quase total com idade média de ~69 anos (BCVA média ~1,9 logMAR). Onze variantes distintas em IMPG2 foram encontradas (4 missense, 7 truncantes); uma variante missense (c.871C>A, p.Arg291Ser) foi prevista pelo SpliceAI como causadora de splicing aberrante, apesar de aparentar ser missense. Seis variantes nos dois genes eram inéditas, ampliando o panorama genético conhecido.

A presença de variantes truncantes tanto em casos monoalélicos quanto bialélicos de IMPG2 corrobora a haploinsuficiência como o mecanismo mais provável responsável pela maculopatia em portadores heterozigotos. Os achados de OCT em casos monoalélicos de IMPG2 incluíram material hiper-reflexivo característico acima do complexo EPR/membrana de Bruch — a lesão viteliforme clássica — com alguns casos apresentando reabsorção da lesão, formação de cavidade e eventual atrofia macular central ao longo do tempo, consistentes com relatos longitudinais anteriores.

Esses achados têm implicações clínicas diretas: a genotipagem precisa permite o aconselhamento correto sobre o padrão de herança, informa o prognóstico (monoalélico = curso mais lento e leve; bialélico = grave, de início precoce) e pode orientar a seleção de pacientes para ensaios emergentes de terapia gênica direcionados às vias IMPG1/IMPG2. As limitações incluem o tamanho reduzido da amostra e o desenho retrospectivo, que impedem uma análise estatística robusta de genótipo-fenótipo.