Sirt6 Mantém o Sulfeto de Hidrogênio Jovial ao Governar o Metabolismo de Um Carbono

O envelhecimento impulsiona um declínio progressivo no sulfeto de hidrogênio (H₂S), um gasotransmissor com amplas propriedades citoprotetoras, incluindo redução da inflamação, aprimoramento da autofagia e melhora da função cardiovascular. O H₂S também é um mediador essencial dos benefícios da restrição calórica (RC). No entanto, os mecanismos moleculares que conectam o envelhecimento, o metabolismo do H₂S e a enzima pró-longevidade Sirt6 eram previamente desconhecidos.

Este estudo utilizou camundongos transgênicos com superexpressão de Sirt6 (Sirt6 TG, camundongos MOSES), juntamente com controles knockout (KO) de Sirt6 e do tipo selvagem em idades jovem e avançada. A produção hepática de H₂S, os níveis de metabólitos de um carbono, as atividades enzimáticas, a transcriptômica e o perfil comparativo do acetiloma foram realizados para dissecar o papel regulatório do Sirt6 na via de transsulfuração (TSP) e no ciclo da metionina.

Os autores demonstram que o Sirt6 controla o H₂S hepático por meio de dois mecanismos distintos, porém complementares. No primeiro, o Sirt6 reprime a expressão do antiportador cistina-glutamato Slc7a11 (sistema xCT) de maneira dependente de Sp1. A redução da importação de cistina mimetiza um estado de restrição de cisteína, o que regula positivamente a enzima produtora de H₂S cistationa gama liase (Cgl), aumentando a produção de H₂S. No segundo mecanismo, o perfil abrangente do acetiloma de fígados de camundongos velhos identificou acetilação diferencial dependente de Sirt6 em praticamente todas as enzimas de um carbono. Criticamente, o Sirt6 desacetila a metionina adenosiltransferase alfa 1 (Matα1) na lisina 235, reduzindo sua atividade de síntese de SAM. Como o SAM normalmente ativa alostericamente a cistationa beta sintase (Cbs) e inibe a enzima do ciclo do folato MTHFR, a redução do SAM previne a ativação excessiva da TSP via Cbs e mantém o H₂S dentro da faixa benéfica de nanomolar a baixo micromolar. Em conjunto, esses mecanismos restauram o H₂S hepático e o SAM a níveis característicos de animais jovens em camundongos Sirt6 TG envelhecidos.

Os achados estabelecem uma ponte mecanística entre a atividade do Sirt6, o metabolismo de um carbono e a TSP, e explicam como o Sirt6 fenocopia aspectos da RC no nível metabólico. Eles também revelam que o acúmulo de SAM associado ao envelhecimento é ativamente contrabalançado pelo Sirt6 por meio do controle pós-traducional, adicionando uma dimensão epigenética, uma vez que o SAM é o doador universal de metila.

Do ponto de vista translacional, o estudo identifica o Slc7a11, o Sp1 e a acetilação K235 da Matα1 como alvos acionáveis. A modulação farmacológica desses nós poderia restaurar os níveis de H₂S e normalizar o SAM em tecidos envelhecidos, potencialmente retardando patologias relacionadas ao envelhecimento sem a necessidade de manipulação sistêmica do Sirt6. As limitações incluem o foco exclusivo no tecido hepático e o uso de modelos de superexpressão transgênica, que podem não recapitular completamente a regulação endógena do Sirt6.