A Perda de SIRT1 Impulsiona a Insuficiência Cardíaca Relacionada à Idade ao Desencadear Ferroptose em Cardiomiócitos

A insuficiência cardíaca (IC) afeta desproporcionalmente adultos mais velhos, mas os mecanismos moleculares que convertem o envelhecimento cardíaco normal em IC manifesta permanecem mal definidos. Este estudo aborda essa lacuna ao demonstrar que a ferroptose — uma forma de morte celular regulada dependente de ferro e impulsionada pela peroxidação lipídica — é um fator central da IC relacionada ao envelhecimento, e ao rastrear seu controle a montante até um eixo de sinalização SIRT1–GATA4–HADHA até então não caracterizado.

Utilizando ratos naturalmente envelhecidos (22 meses), camundongos com envelhecimento induzido por D-galactose, camundongos com knockout de GPX4 específico para cardiomiócitos e cardiomiócitos neonatais primários tratados com H₂O₂, a equipe documentou sistematicamente as marcas da ferroptose no coração envelhecido: redução da proteína GPX4, elevação dos produtos de peroxidação lipídica (medidos por oxilipidômica direcionada com 104 espécies de oxilipinas), perda do potencial de membrana mitocondrial e excesso de espécies reativas de oxigênio (ERO). A sobrecarga de ferro por meio de uma dieta rica em ferro (1,5 g/kg de FeSO₄) agravou drasticamente essas características em animais idosos, mas não nos jovens, enquanto a administração intraperitoneal semanal de ferrostatina-1 (Fer-1) aliviou significativamente a ferroptose e restaurou os parâmetros ecocardiográficos (LVEF, LVFS) em ratos idosos.

A proteômica quantitativa baseada em TMT de corações envelhecidos sob sobrecarga de ferro identificou a HADHA — a subunidade alfa da proteína trifuncional mitocondrial envolvida na β-oxidação de ácidos graxos — como uma das proteínas mais significativamente reguladas para baixo. O knockdown de HADHA mediado por rAAV9 específico para cardiomiócitos em camundongos jovens reproduziu a ferroptose do coração envelhecido e o remodelamento cardíaco (fibrose, disfunção), efeitos revertidos pelo tratamento conjunto com Fer-1. Mecanisticamente, a deficiência de HADHA prejudicou a função mitocondrial, amplificou as ERO, reduziu a glutationa e suprimiu a GPX4, formando um ciclo ferroptótico de retroalimentação positiva.

Avançando a montante, o estudo constatou que a desacetilase NAD⁺-dependente SIRT1 é progressivamente perdida em cardiomiócitos envelhecidos. A redução da atividade de SIRT1 diminuiu a expressão e/ou atividade do fator de transcrição GATA4, que normalmente impulsiona a transcrição do gene HADHA. Essa cascata SIRT1→GATA4→HADHA explica a vulnerabilidade metabólica que sensibiliza cardiomiócitos envelhecidos à ferroptose. De forma relevante, a administração de rAAV9-SIRT1 específica para cardiomiócitos em camundongos com envelhecimento por D-galactose restaurou a expressão de GATA4 e HADHA, suprimiu a peroxidação lipídica e preservou a função cardíaca. A ativação farmacológica de SIRT1 com resveratrol (10 mg/kg/dia por gavagem durante 4 meses) em ratos naturalmente envelhecidos produziu benefícios comparáveis, validando uma estratégia de intervenção clinicamente viável.

Em conjunto, esses achados estabelecem a ferroptose como um evento mecanisticamente central e farmacologicamente modulável na IC relacionada ao envelhecimento, e identificam o eixo SIRT1–GATA4–HADHA como uma via regulatória nodal que controla a suscetibilidade à ferroptose em cardiomiócitos durante o envelhecimento.