Terapia Gênica de Injeção Única Supera Injeções Semanais de GLP-1 para Diabetes e Obesidade

O diabetes tipo 2 e a obesidade representam uma das crises de saúde mais urgentes da nossa era, com projeções de que o DM2 afetará 1,3 bilhão de pessoas até 2050. Os agonistas do receptor GLP-1, como a semaglutida e a liraglutida, transformaram o tratamento, mas suas meias-vidas curtas exigem injeções frequentes que causam efeitos colaterais gastrointestinais nas concentrações de pico. Aproximadamente 70% dos pacientes abandonam o tratamento no primeiro ano. Uma abordagem de terapia gênica que proporcione expressão contínua e de baixo nível do peptídeo poderia resolver simultaneamente os problemas de adesão e tolerabilidade.

A equipe de pesquisa desenvolveu um sistema de entrega de DNA não viral e não integrativo encapsulado em nanopartículas lipídicas (LNPs), denominado Prometheus. O sistema foi projetado para injeção subcutânea com o objetivo de transfectar adipócitos locais e promover expressão estável do transgene sem integração genômica. Dois cargas terapêuticas foram testadas: DNA codificando exendina-4 (EX4), um potente agonista do receptor GLP-1 derivado da saliva do lagarto-de-gila, e DNA codificando um peptídeo GLP-1 humano modificado e proprietário. Camundongos obesos e diabéticos alimentados com dieta hiperlipídica (HFD) receberam uma única injeção subcutânea de Prometheus e foram acompanhados por 8 semanas de tratamento ativo dentro de um estudo total de 20 semanas.

Os resultados de eficácia foram notáveis. Os animais tratados com EX4-DNA e GLP1-DNA perderam 3,2% e 6,5% do peso corporal, respectivamente, nas primeiras 4 semanas, enquanto os controles tratados com veículo em HFD ganharam 8,3%. No ponto de tempo terminal, os animais tratados apresentaram reduções de 13,3% e 20,3% no peso corporal em comparação aos controles diabéticos — resultados superiores aos relatados para injeções diárias de proteína EX4. A glicemia nos camundongos HFD não tratados apresentou média de 547 mg/dL, caracterizando diabetes grave, enquanto os animais tratados atingiram níveis compatíveis com controles saudáveis e magros. Os testes de tolerância à insulina e de tolerância à glicose realizados entre as semanas 6 e 8 demonstraram reduções de aproximadamente 25–29% na AUC, confirmando a melhora da sensibilidade à insulina e do controle glicêmico. A imunohistoquímica pancreática revelou que os camundongos HFD não tratados perderam 64,7% da área de células beta positivas para insulina, enquanto os animais tratados preservaram a massa de células beta de forma comparável aos controles saudáveis.

A transcriptômica pancreática confirmou o mecanismo: o DNA de EX4 e GLP1 regulou positivamente genes da via canônica do receptor GLP-1, incluindo Ins1, Ins2, Mafa, Slc2a2, Nkx6-1, Pcsk1, Cltrn e Iapp, além de elevar os níveis de Ppy (polipeptídeo pancreático), um marcador de esvaziamento gástrico retardado. Um estudo separado de rastreamento por bioluminescência com duração de 6 meses, utilizando luciferase de vagalume como repórter, demonstrou que a expressão do transgene permaneceu anatomicamente confinada ao sítio de injeção subcutâneo, sem migração significativa do sinal nem declínio de intensidade ao longo de todo o período do estudo. Os biomarcadores de segurança — fosfatase alcalina (fígado), lactato e IL-6 (inflamação) — permaneceram dentro dos valores normais em todos os grupos, sem elevações associadas ao tratamento.

A plataforma Prometheus aborda diversas limitações importantes tanto das terapias gênicas virais (alto custo, imunogenicidade, irreversibilidade) quanto dos biológicos de injeção repetida (adesão, efeitos colaterais, custo). Por ser não integrativo e apresentar expressão localizada no tecido, o sistema teoricamente permite a titulação da dose após a administração. Esses achados pré-clínicos posicionam o Prometheus como um candidato promissor para translação clínica, com potencial para oferecer uma alternativa de injeção única ou pouco frequente aos regimes semanais de agonistas GLP-1.