Um Único Episódio de Inflamação Cerebral Deixa as Micróglias Permanentemente Alteradas

As micróglias são as primeiras defensoras imunológicas do cérebro, e sua disfunção é uma marca registrada de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer (DA) e a esclerose múltipla (EM). No entanto, se um único evento inflamatório autolimitado pode deixar marcas duradouras nessas células ainda era pouco compreendido — até agora.

Utilizando dois modelos murinos bem estabelecidos — injeção sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS) e infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV-Armstrong) — pesquisadores da Universidade Nacional de Seul rastrearam a dinâmica imune cerebral em janelas de tempo curtas e longas (até 30 dias). Citometria de fluxo e sequenciamento de RNA unicelular (scRNA-seq) foram aplicados a suspensões de células imunes de cérebro inteiro, com comparações feitas a conjuntos de dados publicados de camundongos modelo de DA e doenças neuroinflamatórias humanas.

Em nível superficial, a inflamação pareceu se resolver: a integridade da barreira hematoencefálica foi restaurada, macrófagos infiltrantes e outras células imunes periféricas retornaram aos números basais, e os níveis de citocinas se normalizaram 30 dias após a injeção. No entanto, as micróglias contavam uma história diferente. Seus números absolutos permaneceram significativamente reduzidos 30 dias após o LPS, e seu perfil fenotípico se deslocou para um estado com baixo IFN-γ e polarizado para IL-10, não observado nos controles. Uma subpopulação distinta de micróglias (microglia 2), enriquecida aos 30 dias, expressava genes associados à atividade fagocítica aumentada (Elmo1, Jmjd1c).

O scRNA-seq revelou 48 genes persistentemente superexpressos e 32 persistentemente subexpressos nos pontos de tempo de 3 e 30 dias. Notavelmente, os marcadores homeostáticos canônicos de micróglias P2ry12 e Tmem119 foram cronicamente suprimidos, enquanto os genes inflamatórios Cybb, Cd44 e Cd69 permaneceram elevados. As micróglias associadas à doença (DAM) — um estado anteriormente considerado emergente apenas na neurodegeneração crônica — compreendiam 38,6% das micróglias 3 dias após o LPS e deixaram impressões transcricionais duradouras aos 30 dias. A análise de pseudotempo e PAGA mostrou que os estados DAM surgiram de micróglias homeostáticas e não simplesmente reverteram com a resolução da inflamação aguda.

De forma crítica, as assinaturas gênicas de micróglias agudamente inflamadas se sobrepuseram substancialmente aos perfis de micróglias de camundongos modelo Alzheimer 5xFAD e de micróglias humanas na EM, DA e outras condições neuroinflamatórias, sugerindo uma programação transcricional convergente entre estados de doença transitórios e crônicos. Os autores propõem que a neuroinflamação aguda "prepara" as micróglias para um estado de vulnerabilidade que pode reduzir o limiar para a patologia neurodegenerativa subsequente. Atingir farmacologicamente esse estado de micróglias preparadas poderia representar uma nova estratégia preventiva contra a neurodegeneração.