Terapia Gênica com AAV-FGF21 de Dose Única Amplia a Expectativa de Vida Saudável em Múltiplos Órgãos em Camundongos Idosos

O envelhecimento impulsiona uma disfunção progressiva de múltiplos órgãos, reduzindo o período de vida saudável mesmo quando a expectativa de vida se estende. Intervenções no estilo de vida podem desacelerar esse declínio, mas a adesão e a eficácia sustentada são difíceis de alcançar, e nenhum medicamento geroterapêutico foi aprovado até o momento. O FGF21, um hormônio metabólico com efeitos pleiotrópicos sobre a homeostase energética, a inflamação e a proteção de órgãos, emergiu como um promissor alvo de longevidade. Este estudo investigou se uma única administração de terapia gênica com FGF21 mediada por AAV direcionada ao músculo poderia estender de forma duradoura a expectativa de vida saudável em animais já envelhecidos.

A equipe de pesquisa do Center of Animal Biotechnology and Gene Therapy (CBATEG) tratou camundongos machos e fêmeas idosos e geriátricos com uma injeção intramuscular de vetores AAV desenvolvidos para promover a superexpressão sustentada de FGF21. Essa abordagem utiliza o músculo esquelético como um depósito secretor, possibilitando a entrega sistêmica contínua de FGF21 sem necessidade de doses repetidas. Os animais foram monitorados longitudinalmente quanto a desfechos metabólicos, funcionais e histopatológicos.

Os camundongos tratados apresentaram normalização do peso corporal e da adiposidade, além de melhora marcante na sensibilidade à insulina e na homeostase da glicose — características marcantes do envelhecimento metabólico que predispõem ao diabetes e às doenças cardiovasculares. A função hepática foi preservada, com evidências de manutenção da capacidade de detoxificação. A patologia renal, uma manifestação comum e debilitante do envelhecimento, foi contrabalançada. O coração e o músculo esquelético apresentaram melhorias funcionais, e avaliações cognitivas revelaram aprimoramento da função cerebral nos animais tratados. As análises de sobrevivência confirmaram extensão da expectativa de vida em ambos os sexos.

Do ponto de vista mecanístico, o perfil transcriptômico em escala genômica e a histopatologia detalhada apontaram para uma reprogramação molecular tecido-específica como base desses benefícios. As principais adaptações incluíram biogênese e função mitocondrial aprimoradas, restauração da proteostase (o maquinário celular responsável pela eliminação de proteínas danificadas) e ampla reversão de inflamação, fibrose e deposição de amiloide — marcadores patológicos do envelhecimento em múltiplos sistemas de órgãos. A terapia também ativou a sinalização AMPK, uma quinase sensora de nutrientes que mimetiza alguns efeitos da restrição calórica e do exercício físico, sendo considerada um nó central na regulação da longevidade.

Esses achados estabelecem a terapia gênica AAV-FGF21 como uma intervenção potente e de dose única, capaz de promover a extensão da expectativa de vida saudável em todo o organismo por meio de adaptações coordenadas e tecido-específicas. Os resultados são particularmente notáveis porque o tratamento foi iniciado em animais que já eram idosos ou geriátricos, refletindo um cenário clínico realista. Embora a tradução para humanos exija avaliação adicional de segurança e eficácia, o estudo fornece uma forte prova de conceito pré-clínica para a terapia gênica baseada em FGF21 como uma nova estratégia geroterapêutica.