Sildenafil Descoberto como Primeiro Candidato a Medicamento para a Fatal Síndrome de Leigh

As doenças mitocondriais são distúrbios hereditários que comprometem a produção de energia celular, sendo a síndrome de Leigh (SL) uma das formas mais graves e atualmente sem tratamento disponível. A SL causa regressão psicomotora progressiva, crises metabólicas e morte precoce, geralmente na infância. Não existem tratamentos modificadores da doença, o que torna a descoberta de medicamentos para essa condição uma necessidade médica urgente e não atendida.

Para enfrentar esse desafio, um consórcio internacional empregou uma estratégia de reposicionamento de medicamentos baseada em células-tronco. Células neurais foram derivadas de iPSCs de pacientes com SL e utilizadas para rastrear uma biblioteca de 5.632 compostos clinicamente anotados e reposicionáveis. Essa abordagem permitiu que os pesquisadores testassem medicamentos diretamente em tipos de células humanas relevantes para a doença, portando as mutações reais dos pacientes, aumentando a fidelidade translacional em comparação com os sistemas de modelos tradicionais.

Os inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) foram a principal classe de candidatos identificada na triagem. O sildenafil — já aprovado pela FDA para hipertensão arterial pulmonar e disfunção erétil — foi priorizado devido ao seu perfil de segurança bem caracterizado e à sua penetrância no sistema nervoso central. Estudos mecanísticos em células neurais de pacientes com SL demonstraram que o sildenafil corrigiu defeitos no potencial de membrana mitocondrial e restaurou assinaturas transcricionais associadas ao desenvolvimento do sistema nervoso. Em organoides cerebrais de SL, o medicamento normalizou as respostas patológicas ao cálcio, um marcador-chave do estresse celular nesses modelos.

Estudos em animais validaram os achados em diferentes espécies. Em modelos mamíferos pequenos de SL, o tratamento com sildenafil prolongou a expectativa de vida e amenizou os fenótipos comportamentais e metabólicos da doença. Esses efeitos foram replicados em modelos mamíferos de grande porte, fortalecendo o argumento para a tradução clínica. O mecanismo parece envolver a elevação do GMP cíclico (cGMP) pela inibição da PDE5, o que modula a dinâmica mitocondrial e reduz o estresse oxidativo, embora a via downstream completa ainda requeira maior caracterização.

O mais notável é que seis pacientes com SL receberam tratamento compassivo crônico off-label com sildenafil. Esses pacientes demonstraram melhorias mensuráveis na função motora e apresentaram maior resistência às crises metabólicas — episódios que são marcadores potencialmente fatais da doença. Embora se trate de uma pequena série de uso compassivo não controlada, e não de um ensaio clínico formal, a consistência do benefício entre pacientes com diferentes contextos genéticos ressalta o potencial do sildenafil como uma terapia amplamente aplicável para doenças mitocondriais. O estudo posiciona a triagem fenotípica orientada por iPSC como uma plataforma poderosa para a descoberta de medicamentos para doenças raras.