Senolíticos Bloqueiam o Endurecimento de Artérias Induzido por Quimioterapia em Camundongos

Sobreviventes de câncer tratados com quimioterapia à base de antraciclina enfrentam risco elevado de doenças cardiovasculares ao longo da vida, com o enrijecimento das grandes artérias atuando como um fator precoce e crítico. A doxorrubicina (Doxo), a antraciclina mais amplamente utilizada, aumenta a velocidade de onda de pulso (PWV) aórtica — a medida padrão-ouro de rigidez arterial —, mas os mecanismos a montante ainda não são completamente compreendidos. Este estudo investigou se a senescência celular, o estado induzido por estresse de parada permanente do ciclo celular que desencadeia um secretoma pró-inflamatório (SASP), é um mediador primário do enrijecimento aórtico induzido pela Doxo, e se os senolíticos poderiam preveni-lo.

Dois estudos complementares em camundongos foram conduzidos em camundongos p16-3MR adultos jovens (4–6 meses), um modelo transgênico validado que permite a eliminação genética seletiva de células senescentes p16-positivas com ganciclovir (GCV). No Estudo 1, uma única injeção de Doxo (10 mg/kg IP) elevou a PWV aórtica em 17% (de 362 para 425 cm/s), efeito completamente abolido pelo tratamento com GCV (348 cm/s após o tratamento). No Estudo 2, o senolítico ABT263, reconhecido pela FDA, administrado por gavagem oral após a Doxo, também preveniu o aumento da PWV (404 cm/s no grupo Doxo-veículo vs. 342 cm/s no grupo Doxo-ABT263). De forma crucial, nenhuma das intervenções alterou a pressão arterial, confirmando que os efeitos de enrijecimento foram independentes da pressão arterial.

Para estabelecer um papel causal do microambiente SASP circulante especificamente, a equipe incubou anéis aórticos de camundongos doadores saudáveis em plasma coletado de cada grupo de tratamento. O plasma de camundongos tratados com Doxo induziu enrijecimento aórtico ex vivo mensurável (aumento do módulo elástico) em comparação ao plasma controle, ao passo que o plasma dos grupos Doxo-GCV ou Doxo-ABT263 não induziu esse efeito — implicando diretamente os fatores SASP circulantes como efetores do dano vascular.

As análises mecanísticas apontaram o estresse por glicação como uma via downstream fundamental. Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) estavam elevados no plasma da Doxo, e a inibição farmacológica do receptor de AGEs (RAGE) atenuou significativamente o enrijecimento aórtico ex vivo induzido pelo plasma. Isso destaca um mecanismo de glicação mediado por receptor, sem formação de ligações cruzadas — distinto da via de reticulação de proteínas estruturais mais estudada — como um novo fator impulsionador do envelhecimento vascular associado à quimioterapia.

Esses achados têm fortes implicações translacionais. Tanto o GCV (genético) quanto o ABT263 (farmacológico) protegeram completamente contra o enrijecimento arterial induzido pela Doxo sem afetar a pressão arterial, demonstrando engajamento do alvo e eficácia como prova de conceito. O direcionamento terapêutico do eixo senescência–SASP–glicação com senolíticos ou inibidores de RAGE pode representar estratégias aplicáveis para reduzir a morbidade cardiovascular na crescente população de sobreviventes de câncer expostos à quimioterapia com antraciclina.