Senolíticos e Exercício Eliminam Células Cardíacas Envelhecidas e Restauram a Função Cardíaca

O envelhecimento cardíaco é impulsionado em grande parte pelo acúmulo de células senescentes — cardiomiócitos, fibroblastos e células endoteliais que entraram em parada irreversível do ciclo celular, secretam fatores pró-inflamatórios (o SASP) e comprometem o relaxamento e a contratilidade ventriculares. Apesar das crescentes evidências de que senolytics e exercício aeróbico reduzem independentemente a senescência em diversos tecidos, nenhum estudo havia avaliado qualquer um deles como estratégia preventiva cardíaca de longo prazo, e nenhum os havia combinado. Este estudo das universidades McMaster e Brock é o primeiro a fazer ambos, executando intervenções por 9 meses em camundongos em envelhecimento — o mais longo estudo cardíaco com senolytics já realizado.

Camundongos C57BL/6N machos e fêmeas com 12 meses de idade foram randomizados em quatro grupos e tratados até os 21 meses: controle com veículo (VEH, n=12), exercício aeróbico em esteira (EX, n=11), senolytics dasatinib + quercetin (SEN, n=15) ou ambos combinados (SENEX, n=16). Uma coorte separada de camundongos jovens (4 meses) serviu como referência. A senescência foi quantificada em nível de célula única por imunofluorescência para p16, p21 e γ-H2AX em cardiomiócitos e células intersticiais. A função cardíaca foi avaliada por ultrassom de alta frequência, incluindo fração de ejeção, encurtamento fracional, razão E/A (índice diastólico) e índice de desempenho miocárdico (MPI). A expressão proteica de p16, p21 e componentes do SASP no coração inteiro também foi mensurada por Western blot.

Todas as três intervenções — EX, SEN e SENEX — reduziram significativamente a proporção de cardiomiócitos e células intersticiais p16+, p21+ e γ-H2AX+ em comparação aos camundongos VEH (p<0,05 para todos). Por exemplo, a carga de cardiomiócitos senescentes foi substancialmente menor nos grupos tratados, aproximando-se dos níveis observados em camundongos jovens. A função diastólica, medida pela razão E/A, foi significativamente maior em EX, SEN e SENEX em comparação ao VEH (p<0,05), refletindo melhora no relaxamento ventricular. A fração de ejeção e o encurtamento fracional também foram significativamente melhores em todos os grupos de intervenção versus VEH (p<0,05). O índice de desempenho miocárdico — um composto do tempo sistólico e diastólico — foi significativamente melhor nos grupos tratados, indicando preservação geral da eficiência miocárdica.

Uma importante descoberta nula foi que a combinação de senolytics com exercício (SENEX) não produziu melhorias aditivas ou sinérgicas em relação a qualquer intervenção isolada em nenhum desfecho mensurado. Isso desafia a hipótese de que as duas estratégias operam por mecanismos suficientemente distintos para potencializar seus efeitos. No nível do coração inteiro, a análise por Western blot mostrou que a expressão proteica de p16 e p21 aumentou com a idade nos camundongos VEH, mas não foi significativamente alterada por nenhuma intervenção, e os marcadores do SASP (IL-6, TNF-α, NF-κB, TGF-β) permaneceram igualmente inalterados. Essa dissociação entre a eliminação de senescência em nível celular e a expressão proteica no tecido inteiro é uma importante ressalva metodológica: a contagem celular por imunofluorescência detectou efeitos das intervenções que os ensaios de proteína em massa não captaram, destacando o valor da resolução em célula única na pesquisa de senescência.

Os dados antropométricos não mostraram diferenças significativas no peso corporal, no peso cardíaco relativo ou na massa do ventrículo esquerdo entre os grupos de intervenção envelhecidos, descartando a hipertrofia cardíaca como fator de confusão. A frequência cardíaca foi ligeiramente elevada em SENEX em comparação aos camundongos jovens, mas, de outro modo, consistente. A duração de 9 meses do estudo — mais de quatro vezes superior à dos estudos cardíacos anteriores com D+Q — fornece evidências inéditas de que o tratamento crônico com senolytics é viável e eficaz sem aparente remodelamento estrutural adverso. Esses achados estabelecem solidamente o exercício aeróbico de longo prazo e os senolytics D+Q como estratégias mecanisticamente embasadas para mitigar a disfunção cardíaca relacionada à idade, e abrem caminho para ensaios translacionais em humanos.