Drogas Senolíticas Eliminam Células Imunes Envelhecidas do Cérebro e Desaceleram a Progressão da EM em Camundongos

Progressive MS representa uma das necessidades clínicas não atendidas mais urgentes da neurologia. Embora existam mais de 20 terapias aprovadas pela FDA para a EM recidivante-remitente, nenhuma interrompe ou reverte de forma significativa a incapacidade na doença progressiva. A idade é o principal preditor da conversão para EM progressiva, mas os mecanismos biológicos relacionados ao envelhecimento permanecem amplamente sem alvo pelas terapias atuais. Este artigo argumenta que a senescência celular — e especificamente as micróglia senescentes — representa um driver central e passível de intervenção na patologia da EM progressiva.

As células senescentes saem permanentemente do ciclo celular, mas permanecem metabolicamente ativas, secretando um coquetel pró-inflamatório denominado fenótipo secretor associado à senescência (SASP). No SNC envelhecido, as micróglia são o tipo celular senescente predominante, identificadas pela expressão elevada de p16INK4a. A análise post-mortem de lesões de EM revela maior densidade de células p16INK4a-positivas em comparação à substância branca normal. O sequenciamento de RNA de célula única confirma as micróglia como a principal célula expressora de p16INK4a em cérebros envelhecidos, e essas células apresentam capacidade proliferativa reduzida. Em camundongos com EAE, as micróglia p16INK4a-positivas se acumulam na medula espinal no pico da doença, e camundongos com deficiência de p16INK4a apresentam infiltração reduzida de células T, menor desmielinização e incapacidade atenuada.

O componente do SASP CCL11/Eotaxin-1 está elevado nas medulas espinais de camundongos EAE envelhecidos e no plasma de pacientes com EM progressiva, correlacionando-se com a gravidade da doença. Ele atravessa a barreira hematoencefálica e suprime a expressão da proteína básica da mielina em oligodendrócitos em maturação, prejudicando diretamente a remielinização. A hiperproliferação microglial durante a doença também pode desencadear estresse replicativo e senescência, criando um ciclo autoanfplificador de neuroinflamação e neurodegeneração.

Os fármacos senolíticos eliminam seletivamente as células senescentes ao desativar suas vias de sobrevivência anti-apoptóticas upreguladas. No modelo de transferência adotiva de EAE mediada por Th17, desenvolvido pelos autores e utilizando camundongas C57BL/6 de meia-idade (40–44 semanas), o tratamento intravenoso diário com D+Q iniciado no aparecimento dos sintomas reduziu significativamente os escores clínicos de pico, a carga acumulada da doença (AUC) e dobrou a sobrevida em comparação aos controles com veículo. O D+Q também reduziu a infiltração de células imunes periféricas CD45hi na medula espinal, incluindo neutrófilos e células T CD4+ encefalitogênicas, e diminuiu a expressão microglial de CD14 e TREM2 — marcadores associados ao fenótipo microglial senescente. O Navitoclax, um senolítico inibidor de BCL-2/BCL-XL, melhorou igualmente os desfechos em camundongos EAE de meia-idade. Criticamente, esses benefícios foram dependentes da idade: camundongos adultos jovens não apresentaram benefício clínico significativo com D+Q, em consonância com a teoria do limiar da senescência, segundo a qual a carga de células senescentes precisa superar um nível crítico para impulsionar a patologia.

Para a tradução clínica, os autores destacam os ensaios em fase inicial de D+Q na fibrose pulmonar idiopática, que demonstraram melhora na velocidade da marcha, além de evidências de penetração no SNC por senoíticos em ensaios para a doença de Alzheimer. Eles ressaltam que os futuros ensaios em EM exigirão agentes com penetração no SNC e boa tolerabilidade, biomarcadores de carga de células senescentes (por exemplo, p16INK4a, fatores do SASP, CCL11 plasmático) e uma seleção cuidadosa de pacientes com EM progressiva com maior probabilidade de apresentar carga significativa de micróglia senescentes — provavelmente indivíduos mais velhos com maior duração da doença.