Neutrófilos Senescentes Impulsionam a Disseminação do Câncer de Cólon para o Fígado ao Bloquear a Imunidade

A metástase hepática de câncer colorretal (CRLM) é responsável por mais de 70% das mortes por câncer colorretal, mas as terapias com inibidores de checkpoint imunológico têm demonstrado benefício limitado nesse contexto. Compreender o microambiente imunológico da CRLM — particularmente o papel dos neutrófilos — pode abrir novas estratégias terapêuticas.

Utilizando uma plataforma de sequenciamento de RNA de célula única baseada em micropoços, otimizada para células com baixo nível de transcritos, os pesquisadores perfilaram mais de 50.000 neutrófilos de seis pacientes com CRLM. Integrando dados de célula única com o sequenciamento ômico de resolução espacial aprimorada (Stereo-seq) e modelos de camundongos transgênicos, eles mapearam o panorama transcricional dos neutrófilos associados ao tumor (TANs) em tumores colorretais primários, tecido hepático adjacente e metástases hepáticas.

O estudo identificou quatro subtipos de TAN. O TAN1, o mais relevante clinicamente, apresentou um fenótipo semelhante ao de senescência, com genes de glicólise regulados positivamente, marcadores de parada do ciclo celular e o fator de transcrição BHLHE40. O TAN1 estava significativamente enriquecido nas metástases hepáticas em comparação aos tumores primários e foi associado a uma pior sobrevida livre de recidiva e sobrevida global em uma coorte de 127 pacientes com CRLM. A transcriptômica espacial confirmou a co-localização do TAN1 com zonas angiogênicas e imunossupressoras dentro das lesões metastáticas.

Mecanisticamente, a privação de glicose no microambiente metastático regula positivamente o BHLHE40, promovendo a diferenciação do TAN1 a partir de outros subtipos de TAN. Funcionalmente, o TAN1 promove a angiogênese pela secreção de VEGFA e recruta macrófagos imunossupressores por meio da sinalização do par ligante-receptor CCL3L1–CCR1, criando um nicho vascular imunossupressor que facilita a evasão imunológica tumoral. O knockout específico de neutrófilos de Bhlhe40 em modelos murinos de CRLM potencializou significativamente as respostas antitumorais dos linfócitos T CD8+ e suprimiu o crescimento tumoral metastático, validando o potencial terapêutico de se direcionar essa via.

Esses achados estabelecem os neutrófilos senescentes BHLHE40+ como arquitetos-chave do microambiente imunossupressor da CRLM e sugerem que intervenções direcionadas aos neutrófilos — particularmente o direcionamento ao BHLHE40 ou ao eixo CCL3L1–CCR1 — poderiam complementar as abordagens de imunoterapia existentes em pacientes com CRLM.