Células Senescentes Persistem no Câncer Endometrial Sem Escapar para Impulsionar a Malignidade

O câncer endometrial (CE) é a segunda malignidade ginecológica mais comum no mundo, com o subtipo endometrioide (CEE) respondendo por 70–80% dos casos. A hiperplasia endometrial atípica (HEA) é reconhecida como lesão precursora, e compreender como a HEA evolui para carcinoma invasivo é fundamental para a prevenção. Um mecanismo proposto — o conceito de escape da senescência — postula que células que entram em senescência em resposta ao estresse oncogênico podem posteriormente superar essa interrupção, retomar a proliferação e impulsionar a transformação maligna. Este estudo testou rigorosamente esse modelo utilizando dados de tecido de pacientes reais.

Os investigadores reanalisaram um conjunto de dados publicado de sequenciamento de RNA em célula única (scRNA-seq), composto por amostras de endométrio normal, HEA e pacientes com CEE (idades entre 44–54 anos; todos os casos de CEE eram de baixo grau). Com foco nas células epiteliais não ciliadas — reconhecidas como célula de origem do CEE — eles aplicaram seis assinaturas gênicas distintas de senescência para identificar células senescentes (CSs). A assinatura de Brosens, específica para o endométrio, superou os painéis gerais de genes de senescência, alcançando a maior AUC-ROC para distinguir CSs de não-CSs. Um cluster epitelial senescente distinto (Ep3) foi identificado, caracterizado por altos escores de senescência, ativação de vias inflamatórias (IL6-JAK-STAT3, interferon-gama, complemento), enriquecimento da sinalização de KRAS e baixa atividade do ciclo celular.

As principais descobertas contestam o modelo de escape da senescência. O cluster senescente Ep3 estava praticamente ausente no endométrio normal, mas compreendia aproximadamente 20% das células epiteliais tanto na HEA quanto no CEE — sem diferença estatisticamente significativa na proporção ou no escore de senescência entre os dois estágios da doença. Os escores de variação do número de cópias (CNV) aumentaram progressivamente do estado normal ao CEE, confirmando o acúmulo esperado de instabilidade genômica, e esse aumento foi observado em todos os clusters epiteliais, incluindo o Ep3. No entanto, o cluster senescente manteve um dos menores escores de proliferação ao longo de todo o processo, sem evidência de reentrada no ciclo celular. A análise de velocidade de RNA — que utiliza as razões de mRNA não processado para processado para inferir estados transcricionais futuros — não revelou linhas de fluxo de velocidade partindo das células senescentes em direção a outros clusters nos grupos com HEA ou CEE, excluindo transições transcricionais em larga escala de estados senescentes para proliferativos.

A análise de expressão diferencial pseudo-bulk comparando CSs entre HEA e CEE não encontrou efeito de interação significativo — o que significa que o programa de expressão gênica associado à senescência em si não difere de forma relevante entre os estágios pré-maligno e maligno. No entanto, as CSs no CEE exibiram sinalização imunossupressora mais intensa em comparação às da HEA, sugerindo que, embora o programa intrínseco de senescência seja conservado, o microambiente imunológico torna-se progressivamente mais permissivo à progressão tumoral. A transição de HEA para CEE também foi marcada pela ativação das vias Myc, Wnt e mTORC1 e pela perda da integridade epitelial, consistente com a biologia conhecida do câncer.

Em conjunto, esses resultados sugerem que a senescência no epitélio endometrial representa uma resposta duradoura e generalizada ao estresse causado pelo insulto oncogênico — e não uma via transitória pela qual as células passam a caminho da malignidade. O conceito de escape da senescência, bem fundamentado em modelos experimentais de cultura celular, não parece operar em escala na progressão clínica passo a passo da HEA para o CEE. A mudança em direção à imunossupressão nas células senescentes presentes no tecido canceroso pode, contudo, representar uma alteração funcionalmente importante e passível de abordagem terapêutica.