As células senescentes presentes em todo o nicho muscular impulsionam a sarcopenia, e as senoterapias podem oferecer uma forma de revertê-la

A sarcopenia, a perda progressiva de massa, força e qualidade muscular, contribui para fragilidade, incapacidade, quedas, hospitalização e maior mortalidade em idosos. Com o envelhecimento das populações, entender o que a causa é uma prioridade para a expectativa de vida saudável. Esta revisão da Chinese University of Hong Kong defende que a senescência celular é um mecanismo central. As células senescentes ficam estavelmente paradas no ciclo celular, resistem à apoptose e secretam o fenótipo secretor associado à senescência (SASP), uma mistura de citocinas inflamatórias, quimiocinas, fatores de crescimento e enzimas que modificam a matriz e que podem espalhar a senescência para células vizinhas.

Os autores sintetizam cerca de uma década de literatura, com ênfase em estudos de célula única e multiômicos. Eles destacam os limites dos marcadores clássicos: a SA-β-gal pode aparecer em células não senescentes, e p16INK4a e p21CIP1 variam conforme o tipo celular e o estímulo desencadeante. Entre os principais conjuntos de dados estão Zhang et al. (RNA-seq de célula única em camundongos), Perez et al. (núcleos de miofibras que expressam p21, encontrados apenas em músculo humano envelhecido), Kedlian et al. (primeiro atlas do envelhecimento do músculo humano) e Lai et al. (atlas multimodal em diferentes idades e níveis de condicionamento físico). Li et al. combinaram RNA-seq e ATAC-seq de célula única no músculo humano envelhecido e criaram um método unificado de pontuação de senescência. Eles mostraram que a composição do SASP difere consideravelmente entre as populações celulares.

A senescência aparece em muitos tipos celulares. As células-tronco musculares apresentam proliferação e diferenciação prejudicadas, com perda de autofagia e disfunção mitocondrial implicadas, e a melhora da autofagia pode restaurar a função. Os progenitores fibro-adipogênicos (FAPs) são uma importante população senescente, com um subconjunto p16-alto que apresenta dano ao DNA e alterações na cromatina. A perda do sinal WISP1, derivado dos FAPs, prejudica a função das células-tronco, e a restauração do WISP1 recuperou a regeneração em camundongos idosos. FAPs senescentes também secretam TGF-β, que agrava a fibrose.

As fibras musculares pós-mitóticas também podem adotar um estado semelhante à senescência. Um subconjunto de fibras velhas mostra características dependentes de p21, dano ao DNA e reorganização da cromatina, possivelmente desencadeados pela liberação de DNA mitocondrial e pela ativação de cGAS-STING. Macrófagos, células endoteliais e células de Schwann também assumem características senescentes. Macrófagos senescentes foram associados à ferroptose e à atrofia muscular na osteoartrite. Em conjunto, essas alterações desorganizam o nicho muscular e sustentam a inflamação crônica.

Quanto à terapia, a revisão distingue os senolíticos, que eliminam as células senescentes, dos senomórficos, que suprimem o SASP. Em camundongos progeroides e naturalmente envelhecidos, a eliminação de células p16-positivas, por via genética ou farmacológica, atenuou a disfunção relacionada à idade, inclusive no músculo. O ABT263 (navitoclax) oral, um inibidor de BCL-2/BCL-xL, depletou células senescentes em camundongos idosos e rejuvenesceu células-tronco musculares e células-tronco hematopoéticas. O texto fornecido termina no meio desta seção, portanto os detalhes sobre outros agentes senolíticos e senomórficos não são abordados aqui.

A principal ressalva é que a evidência é em grande parte pré-clínica e baseada em camundongos. A revisão é narrativa, sem tamanhos de efeito agregados, tamanhos de amostra ou valores de p. As limitações dos marcadores dificultam identificar e atingir com precisão as células senescentes, e os autores afirmam que os mecanismos nas fibras pós-mitóticas continuam inexplorados. São necessários ensaios em humanos com sarcopenia antes do uso clínico.