Semaglutida desacelerou o envelhecimento epigenético em até 9% em um ensaio clínico randomizado com pessoas com HIV

Os agonistas do receptor de GLP-1, como a semaglutida, são amplamente usados para perda de peso e proteção cardiometabólica, e cresce o interesse em saber se atuam como geroterapêuticos capazes de desacelerar o envelhecimento biológico. Até agora, não havia evidências de ensaios randomizados sobre seus efeitos em biomarcadores de envelhecimento. Pessoas com HIV são um modelo útil porque apresentam envelhecimento biológico acelerado, inflamação persistente de baixo grau e disfunção metabólica, mesmo quando a terapia antirretroviral suprime o vírus. A lipohipertrofia associada ao HIV, um excesso de gordura visceral e ectópica, pode agravar esses processos.

Esta foi uma análise epigenética exploratória, post hoc, de um ensaio de fase 2b de 32 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (NCT04019197). O ensaio original randomizou 108 adultos, na proporção de 1:1, para receber semaglutida subcutânea uma vez por semana (titulação de 8 semanas, seguida de 24 semanas com 1,0 mg) ou placebo. Oito participantes (15%) de cada grupo saíram do estudo precocemente. Perfis pareados de metilação do DNA de células mononucleares do sangue periférico, no início do estudo e na semana 32, estavam disponíveis para 84 participantes (45 no grupo da semaglutida e 39 no grupo placebo). A equipe calculou 17 relógios epigenéticos de primeira, segunda e terceira geração, incluindo versões baseadas em componentes principais, concebidas para maior confiabilidade em ensaios longitudinais.

Os participantes tinham em média 49 anos, 42% eram mulheres, 58% eram negros e o IMC mediano era de 32,9 kg/m². O HOMA-IR mediano foi de 2,9, a hsCRP mediana foi de 4,1 e cerca de 35% eram fumantes atuais. A terapia antirretroviral durava em média cerca de 14 anos. Os grupos eram bem pareados, embora os homens representassem 67% do grupo da semaglutida contra 49% do grupo placebo. As idades epigenética e cronológica no início do estudo tinham forte correlação (r = 0,83–0,99).

Nas análises ajustadas, a semaglutida reduziu o envelhecimento epigenético em vários relógios de segunda e terceira geração em comparação com o placebo. O PhenoAge caiu 4,9 anos/ano (p = 0,004), o PCGrimAge 3,1 (p = 0,007), o GrimAge V2 2,3 (p = 0,009), o OMICmAge 2,2 (p = 0,009) e o RetroAge 2,2 (p = 0,030). O DunedinPACE, que mede o ritmo do envelhecimento, diminuiu 0,09 unidade, o equivalente a um ritmo 9% mais lento (p = 0,01). Relógios baseados em sistemas mostraram reduções paralelas nas medidas de envelhecimento inflamatório, cerebral e cardíaco.

Esses são os primeiros dados de ensaio randomizado que sugerem que um agonista do receptor de GLP-1 já aprovado pode modificar biomarcadores de envelhecimento epigenético. Os relógios que mostraram efeitos são aqueles treinados com base em mortalidade, morbidade e fenótipos fisiológicos, de modo que o sinal pode ser clinicamente relevante. O estudo não estabelece se a mudança reflete efeitos diretos sobre a biologia do envelhecimento ou efeitos secundários da redução da gordura visceral e da inflamação. Os relógios epigenéticos são marcadores substitutos, e não se demonstrou que leituras mais lentas se traduzam em maior expectativa de vida saudável.

Os autores ressaltam limitações importantes. O envelhecimento epigenético não foi pré-especificado, e a análise foi post hoc, com amostra modesta. A coorte era específica de pessoas com HIV, majoritariamente obesas, e acompanhada por apenas 32 semanas, o que limita a generalização dos resultados. São necessários ensaios prospectivos, com poder estatístico adequado e voltados a mecanismos, antes que os medicamentos GLP-1 possam ser considerados geroterapêuticos.