Relatos de pânico com semaglutida aumentaram após a repercussão na mídia, mas estudos não mostram associação consistente

O semaglutida é um dos medicamentos mais utilizados no mundo, prescrito para diabetes tipo 2, obesidade e, cada vez mais, para perda de peso off-label. Como tantas pessoas o utilizam, qualquer indício de efeitos colaterais psiquiátricos se espalha rapidamente. Análises de farmacovigilância anteriores apontaram os ataques de pânico como um possível sinal, mas os bancos de dados de notificações espontâneas estão sujeitos a distorções. Este estudo investigou quanto do sinal entre semaglutida e ataques de pânico reflete a farmacologia real e quanto reflete quem usa o medicamento e quando as notificações são feitas.

Os autores analisaram o FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) de 2018Q1 a 2024Q4. Foram incluídas apenas as notificações em que o medicamento era o principal suspeito: 33.267 para semaglutida, 54.282 para dulaglutida (um medicamento relacionado da classe GLP-1) e 25.380 para empagliflozina (um inibidor de SGLT2 usado em uma população diabética semelhante). O ataque de pânico foi definido por um único termo do MedDRA. A regressão logística foi ajustada por idade, sexo e indicação de diabetes ou obesidade. As análises temporais dividiram os dados em 1º de julho de 2023, quando teve início a revisão europeia. Uma análise de sensibilidade usou todos os outros medicamentos como referência.

Ataques de pânico apareceram em 87 notificações de semaglutida (0,26%), 28 de dulaglutida (0,05%) e 13 de empagliflozina (0,05%). As razões de chances de notificação (ROR) brutas foram 5,08 (IC 95% 3,32–7,78) em comparação com a dulaglutida e 5,12 (2,86–9,17) em comparação com a empagliflozina. O ajuste reduziu esses valores para 2,82 (1,74–4,56) e 2,75 (1,41–5,36). Os usuários de semaglutida eram mais frequentemente mulheres (61,6%) e mais frequentemente tinham indicação de obesidade (12,3%), em comparação com 0,4% para dulaglutida e 0,1% para empagliflozina. Isso mostra como diferenças entre grupos de pacientes podem inflar um sinal bruto.

A análise temporal foi a mais reveladora. Antes de 1º de julho de 2023, as ROR brutas eram 2,24 (1,23–4,07) e 2,15 (1,00–4,58). As estimativas ajustadas foram 1,38 (0,69–2,75) e 1,14 (0,48–2,68), nenhuma estatisticamente significativa. As notificações de ataque de pânico por 10.000 notificações de semaglutida subiram de 6,7 em 2018–2022 para 42,0 em 2023–2024 (interação medicamento-período p = 0,007). A dulaglutida subiu de 3,7 para 10,9, enquanto a empagliflozina caiu de 5,8 para 3,7. A razão de chances de notificação da semaglutida em 2023–2024 versus 2018–2022 foi de 6,31 (3,26–12,20).

A análise de sensibilidade, comparando com 9.518.893 notificações de todos os outros medicamentos, mostrou o mesmo padrão. A ROR ajustada foi de 1,48 (1,18–1,87) no geral, mas de 0,76 (0,48–1,18) antes de julho de 2023, subindo para 2,15 (1,57–2,93) depois. Uma revisão sistemática paralela de 12 estudos, registrada no PROSPERO e abrangendo ensaios randomizados, coortes, análises de farmacovigilância e relatos de caso, constatou que os ensaios randomizados e as coortes observacionais com comparador ativo não mostraram aumento consistente de desfechos relacionados a pânico ou ansiedade. Em conjunto, as evidências não sustentam uma ligação farmacológica consistente.

Os autores ressaltam que isso não exclui um efeito real. A análise de desproporcionalidade não consegue estimar a incidência nem estabelecer causalidade, e o FAERS não tem denominadores de exposição. A idade estava ausente em 44,8–65,6% das notificações, e o número de ataques de pânico foi pequeno (87, 28 e 13). Os ensaios clínicos não tinham poder estatístico para eventos agudos raros. O estudo mostra principalmente como um desenho com comparador ativo, a análise temporal e a triangulação de evidências podem ajudar a colocar em perspectiva um sinal de segurança amplamente divulgado.