Cientistas Descobrem a Via WNT5a como Principal Fator de Doença Cardíaca em Distrofia Muscular Rara

A distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD) é uma doença genética rara, porém devastadora, que causa contraturas articulares, atrofia muscular e problemas cardíacos potencialmente fatais, incluindo arritmias e bloqueio cardíaco. Mutações no gene *LMNA* — que codifica uma proteína nuclear estrutural chamada lamin A/C — são responsáveis por muitos dos casos cardíacos graves, mas a cadeia molecular de eventos que conecta essas mutações à doença cardíaca permanecia mal compreendida.

Este estudo recrutou cinco pacientes com EDMD portadores de mutações no *LMNA* e gerou células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) específicas de cada paciente, que foram então diferenciadas em cardiomiócitos (células musculares cardíacas). Controles isogênicos com correção gênica e um modelo murino knock-in portador da mutação Lmna L204P também foram criados para isolar os efeitos da mutação.

As células cardíacas derivadas dos pacientes apresentaram sarcômeros desorganizados, envelopes nucleares anormais, arritmias e contrações enfraquecidas. A análise multi-ômica revelou que o *LMNA* mutante reduz diretamente a acessibilidade da cromatina no promotor do gene *WNT5A*, suprimindo a produção da proteína WNT5a. Isso, por sua vez, inativa a sinalização por RhoA, causando a despolimerização dos filamentos de actina. A dinâmica perturbada da actina deforma o envelope nuclear, compromete a função contrátil e, de forma crítica, bloqueia o tráfego da conexina 43 (Cx43) — uma proteína de junção comunicante essencial para a sinalização elétrica coordenada entre as células cardíacas. A redução de Cx43 nas bordas celulares explica o fenótipo arrítmico.

Os experimentos de resgate farmacológico foram notáveis: a suplementação de WNT5a exógena, a ativação de RhoA ou a estabilização da polimerização de actina reverteram os fenótipos patológicos em células derivadas de pacientes e em tecidos cardíacos bioengenheirados. Os camundongos knock-in desenvolveram arritmias cardíacas sob estresse simpático, validando o modelo in vivo.

Esses achados estabelecem uma via mecanística coerente da mutação em *LMNA* à doença cardíaca e identificam a sinalização WNT5a/RhoA e a estabilização da actina como alvos terapêuticos viáveis para a cardiomiopatia associada à EDMD.