Cientistas descobrem como a proteína tau sequestra as mitocôndrias e impulsiona o envelhecimento do cérebro

Anormalidades da tau e disfunção mitocondrial caminham juntas na doença de Alzheimer, na demência frontotemporal e na paralisia supranuclear progressiva (PSP), mas ainda não estava claro como uma causa a outra. Isso importa para o envelhecimento cerebral, pois ambos os problemas pioram com a idade. Li e colegas propõem que a tau tem uma função normal, até então não reconhecida: regular o transporte reverso de elétrons (RET) mitocondrial. No RET, os elétrons fluem no sentido inverso através do complexo I, gerando grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio (ROS) e reduzindo a razão NAD+/NADH. Na doença, essa função normal torna-se patológica.

A equipe procurou primeiro assinaturas de RET em diversos modelos. Neurônios derivados de iPSC humanas portadores da mutação tau-P301L apresentaram mais ROS, menor razão NAD+/NADH e RET elevado em mitocôndrias purificadas, enquanto o transporte direto de elétrons permaneceu inalterado. O mesmo padrão apareceu em camundongos com tauopatia rTg4510 e PS19, em moscas tau-R406W e em tecido cerebral post mortem de pacientes com PSP e doença de Alzheimer. A isoforma 4R da tau induziu mais RET do que a 3R. Dois inibidores de RET, CPT-2008 e rotenona, reverteram as alterações.

A depleção de tau produziu o efeito oposto. Neurônios com knockdown de tau, assim como camundongos e moscas knockout para tau, tiveram atividade de RET prejudicada quando as mitocôndrias receberam substratos específicos de RET, e os neurônios com knockdown de tau não aumentaram as ROS em resposta ao indutor de RET dietil-succinato. Moscas e camundongos idosos, e animais expostos a estresse térmico, mostraram mais tau fosforilada e mais RET. Moscas knockout para tau resistiram ao estresse térmico e viveram mais a 32°C. Camundongos expostos a calor de 43°C por 15 minutos diários durante duas semanas perderam a memória de reconhecimento de objetos novos, a menos que a tau fosse deletada ou o CPT fosse administrado.

Em termos mecanísticos, a tau recombinante fosforilada pela GSK-3β (positiva para PHF-1) foi importada para mitocôndrias isoladas e promoveu RET, ao passo que a tau-S404A, não fosforilável, não o fez. In vivo, variantes da tau de mosca que bloqueavam a fosforilação por PAR-1/MARK ou AT100 perderam a atividade promotora de RET e a maior parte da toxicidade. A tau fosforilada ligou-se diretamente à subunidade NDUFS3 do complexo I e alterou suas interações, com diminuição da ligação NDUFS3/NDUFV1 e aumento da ligação NDUFS3/NDUFV2. Essas alterações foram observadas em camundongos com tauopatia e em cérebros de pacientes com PSP e Alzheimer. O CPT enfraqueceu a interação tau–NDUFS3, sugerindo competição pelo mesmo sítio.

A inibição do RET foi protetora. Em moscas tau-R406W, 10 μM de CPT, ou o knockdown parcial de NDUFS3, melhoraram a locomoção, a memória e a expectativa de vida, preservaram os neurônios dopaminérgicos e reduziram a tau fosforilada. Em camundongos rTg4510 tratados por via oral a partir dos 4 meses, durante 2 a 4 meses, o CPT melhorou, de forma dose-dependente, o desempenho no labirinto aquático de Morris e no condicionamento de medo, e normalizou a hiperatividade e o comportamento semelhante à ansiedade em ambos os sexos. Também reduziu a atrofia cerebral na ressonância magnética, preservou neurônios positivos para NeuN, restaurou marcadores sinápticos e diminuiu a ativação de astrócitos, micróglia e células T CD8. Também foram relatados efeitos em neurônios humanos sob estresse, embora o texto fornecido esteja truncado.

Em conjunto, os dados sustentam um ciclo de autorreforço: o estresse e o envelhecimento promovem a fosforilação da tau, a tau fosforilada impulsiona o RET, e o RET impulsiona ainda mais fosforilação da tau. Entre as ressalvas estão a forte dependência de modelos de superexpressão e transgênicos, possíveis artefatos de inserção em camundongos rTg4510, alta variabilidade entre as amostras de pacientes e a ausência de dados terapêuticos em humanos. O CPT é um composto experimental.