Cientistas Mapeiam Como o Colesterol Controla o Crescimento Celular por Meio da Via mTOR

Este estudo inovador de biologia estrutural revela o mecanismo molecular pelo qual as células detectam os níveis de colesterol para controlar o crescimento e o metabolismo por meio da via mTORC1, um regulador central do envelhecimento e da longevidade. A pesquisa aborda uma questão fundamental da biologia celular: como a abundância de colesterol é comunicada ao mTORC1, o principal regulador do crescimento que se torna desregulado no envelhecimento.

Por meio de crioeletromicroscopia, os pesquisadores determinaram seis estruturas de alta resolução da proteína humana LYCHOS (proteína de sinalização lisossomal de colesterol) em diferentes estados. Eles descobriram que a LYCHOS existe em duas conformações principais: um estado expandido quando o colesterol é deficiente e um estado contraído quando ligada ao colesterol ou ao seu análogo hemisuccinato de colesterila (CHS). As estruturas revelaram que a LYCHOS forma um homodímero, com cada monômero contendo 17 hélices transmembrana divididas em um domínio semelhante a permease (PLD) e um domínio semelhante a GPCR (GLD).

A principal descoberta é que a LYCHOS contém dois sítios de ligação ao colesterol adjacentes (CBS1 e CBS2) localizados entre os domínios PLD e GLD. Quando o colesterol se liga, induz uma mudança conformacional que desloca o GLD em direção ao PLD, expondo uma extensão citosólica da hélice transmembrana 15. Essa região exposta contém o domínio efetor da LYCHOS (LED), que interage diretamente com a GATOR1, um complexo proteico que normalmente inibe o mTORC1. A afinidade de ligação entre a LYCHOS purificada e a GATOR1 foi medida em 7,6 μM.

Os sítios de ligação ao colesterol são formados por resíduos aromáticos específicos, incluindo Tyr57, Phe43 e Phe50, que anteriormente demonstraram ser essenciais para a função da LYCHOS. A mutação Y57A, que compromete a detecção de colesterol, foi utilizada para obter a estrutura de maior resolução (3,21 Å). Esses achados estruturais explicam como a abundância de colesterol nas membranas lisossomais é traduzida em sinais de ativação do mTORC1.

Essa descoberta tem implicações significativas para a compreensão da regulação metabólica e do envelhecimento, uma vez que a hiperativação do mTORC1 está associada a doenças relacionadas à idade, enquanto sua inibição controlada pode prolongar a expectativa de vida. Os dados estruturais fornecem uma base para o desenvolvimento de inibidores seletivos da via mTORC1 que possam ter como alvo a LYCHOS em seu estado expandido, oferecendo potencialmente novas abordagens terapêuticas para intervenções de longevidade.