Enzima de Modificação de RNA NAT10 Impulsiona o Envelhecimento Intestinal e a Colite em Pacientes Idosos

O envelhecimento do epitélio intestinal — marcado por senescência celular, enfraquecimento da função de barreira e comprometimento da renovação das células-tronco — é cada vez mais reconhecido como contribuinte para a crescente incidência de colite ulcerativa (UC) em pessoas com mais de 60 anos. No entanto, os mecanismos moleculares que ligam o envelhecimento epitelial intestinal à inflamação permanecem pouco compreendidos. Este estudo aborda essa lacuna ao identificar a enzima de modificação de RNA NAT10 e seu alvo a jusante DYRK1A como reguladores centrais da senescência colônica.

Os pesquisadores estabeleceram inicialmente que a modificação N4-acetilcitidina (ac4C) do mRNA — uma marca química adicionada pelo NAT10 — está consistentemente elevada em células epiteliais colônicas humanas senescentes (linhagens NCM460 e CCD841) induzidas por peróxido de hidrogênio, doxorrubicina ou esgotamento replicativo. A própria proteína NAT10 foi progressivamente regulada positivamente no tecido colônico de camundongos de 2 a 18 meses de idade, correlacionando-se com o aumento dos marcadores de senescência (p53, p21, p16, γ-H2AX) e das citocinas inflamatórias do SASP (IL-1β, IL-6, TNF-α).

Para mapear quais mRNAs o NAT10 acetila, a equipe realizou sequenciamento do transcriptoma modificado por ac4C (acRIP-seq). O DYRK1A emergiu como um dos principais resultados: o NAT10 adiciona marcas ac4C à sequência codificante do DYRK1A, estabilizando o transcrito e aumentando a expressão proteica do DYRK1A. O DYRK1A, por sua vez, fosforila e ativa o p21, mantendo as células em senescência. O silenciamento do NAT10 reduziu o ac4C no mRNA do DYRK1A, diminuiu os níveis de DYRK1A e p21, restaurou a proliferação e reduziu a positividade para SA-β-galactosidase. De forma crucial, um mutante cataliticamente inativo do NAT10 (NAT10-MUT) não foi capaz de reverter a senescência, confirmando que o efeito depende do ac4C.

Experimentos in vivo em camundongos envelhecidos (12–18 meses) demonstraram que o nocaute heterozigoto de Nat10 (Nat10+/−) preservou a altura da mucosa colônica, as células proliferativas Ki67+, as células caliciformes Muc2+ e a proteína de junção estreita Occludin, enquanto reduzia os marcadores de senescência. Colonoides humanos derivados de doadores idosos e tratados com um inibidor de NAT10 (Remodelin) ou um inibidor de DYRK1A também apresentaram senescência reduzida e melhora na renovação epitelial. Em um modelo de colite induzida por DSS em camundongos envelhecidos, o tratamento com Remodelin ou com o inibidor de DYRK1A EGCG atenuou significativamente a perda de peso, o encurtamento do cólon, o dano histológico e a produção de citocinas inflamatórias em comparação aos controles.

Clinicamente, tanto o NAT10 quanto o DYRK1A estavam acentuadamente elevados em biópsias colônicas de pacientes idosos com UC em comparação a pacientes mais jovens com UC ou controles idosos saudáveis, e sua expressão correlacionou-se positivamente com os escores endoscópicos e histológicos de gravidade da doença. Em conjunto, esses achados estabelecem o eixo NAT10→ac4C-DYRK1A→p21 como um indutor conservado do envelhecimento epitelial intestinal e um alvo promissor e farmacologicamente acessível para a UC de início tardio.