Medicamento de RNA Reduz a Gordura Hepática em 46% em Pacientes com MASH Genético em Ensaio Clínico de Fase 1

MASH, ou esteatohepatite associada à disfunção metabólica, é uma doença hepática progressiva causada pelo acúmulo de gordura e inflamação, frequentemente associada à obesidade, resistência à insulina e fatores de risco genéticos. É uma das causas de insuficiência hepática e necessidade de transplante que mais cresce no mundo, e os tratamentos eficazes ainda são limitados. Um novo medicamento de interferência de RNA está agora atraindo atenção expressiva como abordagem de medicina de precisão para uma população geneticamente vulnerável.

O ARO-PNPLA3 tem como alvo uma variante genética específica — PNPLA3 I148M — que aumenta significativamente o risco de acúmulo de gordura no fígado. Essa variante é particularmente prevalente em indivíduos hispânicos e latinos, uma população historicamente sub-representada em ensaios clínicos, mas desproporcionalmente afetada por doenças hepáticas. No estudo de Fase 1, portadores homozigotos dessa variante apresentaram reduções de até 46% na gordura hepática às 12 semanas, com benefícios observados a partir de seis semanas e persistindo até as 24 semanas. O medicamento também demonstrou um perfil favorável de tolerabilidade, um fator importante para a viabilidade do tratamento a longo prazo.

O ensaio recrutou aproximadamente 93% de seus participantes nos EUA de origem hispânica ou latina, tornando-se um exemplo raro de estudo desenvolvido para um grupo étnico de alto risco. Um estudo de suporte menor também foi conduzido no Japão, sugerindo uma aplicabilidade mais ampla entre populações portadoras da variante.

A Madrigal Pharmaceuticals, que já comercializa o único tratamento para MASH aprovado pela FDA (resmetirom), licenciou o ARO-PNPLA3 da Arrowhead Pharmaceuticals por até US$ 1 bilhão. O acordo inclui um pagamento inicial de US$ 25 milhões e uma estrutura de marcos de desenvolvimento mais royalties. Isso posiciona a Madrigal para construir um portfólio de MASH estratificado geneticamente.

Embora os dados de Fase 1 sejam promissores, o ensaio foi primariamente desenhado para avaliar segurança e eficácia inicial em uma população pequena e selecionada. Ensaios maiores de Fase 2 e Fase 3 são necessários para confirmar se a redução da gordura hepática se traduz em menor fibrose, insuficiência hepática ou mortalidade. Pacientes com a variante PNPLA3 devem acompanhar de perto este programa.