Ribonucleotídeos Infiltrados no DNA Mitocondrial Desencadeiam Inflamação Relacionada ao Envelhecimento

A inflamação crônica de baixo grau é uma marca registrada do envelhecimento, mas os gatilhos moleculares que ligam o estresse mitocondrial à imunidade inata permaneciam incompletamente compreendidos. Este artigo seminal publicado na Nature identifica a incorporação aberrante de ribonucleotídeos (rNMPs) no DNA mitocondrial como um mecanismo anteriormente não reconhecido que impulsiona a liberação de mtDNA e a sinalização inflamatória, com implicações diretas para o envelhecimento, a senescência e as doenças relacionadas à idade.

O estudo começou caracterizando camundongos sem MGME1, uma exonuclease mitocondrial de fita simples necessária para a manutenção adequada do mtDNA. Esses camundongos desenvolvem inflamação renal progressiva com a idade e morte prematura por insuficiência renal por volta de um ano de vida. Usando perfil de mRNA por NanoString, os autores demonstraram que a expressão de genes estimulados por interferon (ISG) aumentava com a idade especificamente nos rins de camundongos Mgme1−/−, e que fragmentos citosólicos de mtDNA — particularmente de regiões próximas à origem de replicação da fita pesada — estavam elevados no mesmo tecido. O cruzamento de camundongos Mgme1−/− com mutantes com perda de função de STING aboliu a resposta ISG e melhorou a patologia renal, confirmando que a sinalização cGAS–STING medeia a inflamação in vivo.

Para descobrir o elo mecanístico entre a perda de MGME1 e a liberação de mtDNA, a equipe realizou sequenciamento de ribonucleotídeos (Rib-seq/RHII-HydEn-seq) no DNA mitocondrial. Eles encontraram um aumento dramático de ribonucleotídeos incorporados no mtDNA de rins de camundongos Mgme1−/− e de células sem YME1L, uma protease mitocondrial i-AAA cuja perda sabidamente compromete o metabolismo de pirimidinas. Análises metabolômicas confirmaram uma queda nos estoques de desoxirribonucleotídeo trifosfato (dNTP) e um aumento nas razões rNTP:dNTP em ambos os modelos, explicando por que a DNA polimerase gama (POLG) incorpora incorretamente ribonucleotídeos. Importante ressaltar que o mtDNA carregado de ribonucleotídeos era mais suscetível a quebras de fita, fornecendo o substrato para a liberação citosólica.

Os autores então estenderam essas descobertas ao envelhecimento fisiológico e à senescência celular. O conteúdo de ribonucleotídeos no mtDNA aumentou em múltiplos tecidos (rim, coração, cérebro) de camundongos selvagens naturalmente envelhecidos. Em células senescentes induzidas por oncogenes e em senescência replicativa, a parada do ciclo celular reduziu a disponibilidade de dNTP por meio da regulação negativa da ribonucleotídeo redutase (RRM2), elevando as razões rNTP:dNTP e o conteúdo de ribonucleotídeos no mtDNA. Isso desencadeou a liberação citosólica de mtDNA, a ativação de cGAS–STING e um robusto SASP. Notavelmente, a suplementação de células senescentes com desoxirribonucleosídeos exógenos restaurou os estoques de dNTP, reduziu a incorporação incorreta de ribonucleotídeos, diminuiu o mtDNA citosólico e suprimiu a secreção de citocinas do SASP — sem reverter o estado senescente em si.

Esses resultados estabelecem um arcabouço mecanístico unificado: desequilíbrio de nucleotídeos → incorporação incorreta de ribonucleotídeos no mtDNA → instabilidade e fragmentação do mtDNA → liberação citosólica → ativação de cGAS–STING → inflamação e SASP. As limitações incluem o uso predominante de modelos murinos e sistemas de cultura celular; se a suplementação com desoxirribonucleosídeos é segura e eficaz em humanos idosos ainda precisa ser testado. Ainda assim, o estudo revela um alvo farmacológico na inflamação associada ao envelhecimento e sugere que o monitoramento do conteúdo de ribonucleotídeos no mtDNA poderia servir como biomarcador de estresse mitocondrial e risco inflamatório.