Restaurar a Saúde Mitocondrial em Macrófagos Bloqueia a Morte Óssea da Mandíbula Causada por Bifosfonatos

Os bisfosfonatos são a base do tratamento para doenças de reabsorção óssea, incluindo osteoporose, doença de Paget e metástases ósseas de câncer. No entanto, o uso prolongado — especialmente de bisfosfonatos nitrogenados potentes como o ácido zoledrônico (ZA) — traz um risco grave de osteonecrose da mandíbula relacionada a bisfosfonatos (BRONJ), caracterizada por ruptura gengival, osso necrótico exposto e infecção. Apesar de sua relevância clínica, os mecanismos celulares e moleculares que impulsionam a BRONJ permanecem pouco compreendidos, limitando as estratégias de prevenção.

Este estudo de Zhang et al. estabelece que o ZA prejudica diretamente a função bioenergética mitocondrial em macrófagos. Por meio de sequenciamento de RNA em larga escala de macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs), os autores constataram que as mitocôndrias eram o componente celular mais enriquecido entre os genes diferencialmente expressos após o tratamento com ZA, com regulação positiva de genes ligados à fosforilação oxidativa (OXPHOS) e ao metabolismo. Ensaios funcionais confirmaram potencial de membrana mitocondrial elevado (ΔΨm), aumento de espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mtROS) e maior densidade mitocondrial com uma mudança para morfologia esférica — marcadores característicos de estresse mitocondrial. Essa perturbação bioenergética ativou o HIF-1α, um fator de transcrição pró-inflamatório mestre, promovendo a polarização dos macrófagos semelhante ao tipo M1, com elevação de iNOS, IL-1β, IL-6 e TNF-α. Em um modelo murino de BRONJ, camundongos tratados com ZA apresentaram abertura persistente dos alvéolos de extração dentária, formação de osso necrótico, redução da densidade mineral óssea, supressão de vasos do tipo H e aumento marcante de macrófagos semelhantes ao tipo M1 (F4/80+CD86+), acompanhado de redução de células semelhantes ao tipo M2 (F4/80+CD206+).

Uma descoberta mecanística fundamental é que o ZA inibe o fluxo autofágico — especificamente a mitofagia — ao ativar o eixo de sinalização TLR4-MyD88/PI3K-AKT-mTOR. Isso impede a eliminação de mitocôndrias disfuncionais, sustentando a produção de superóxido e perpetuando a inflamação. A deleção genética de <em>Atg5</em> (um gene essencial da autofagia) especificamente em células da imunidade inata confirmou essa via: camundongos deficientes em <em>Atg5</em> apresentaram maturação comprometida de autofagossomos e lesões semelhantes à BRONJ significativamente mais graves em comparação aos controles, reforçando a mitofagia como mecanismo protetor.

Para explorar terapeuticamente essas descobertas, os pesquisadores desenvolveram nanopartículas direcionadas ao osso (ZDPR) que co-entregam ZA e rapamicina (RAPA), um inibidor de mTOR que reativa a autofagia. O ZDPR restaurou efetivamente a degradação mitocondrial e a biofunção em macrófagos, direcionou a polarização dos macrófagos para um fenótipo anti-inflamatório e preveniu o desenvolvimento de BRONJ in vivo. Além da prevenção da BRONJ, o ZDPR também demonstrou eficácia no tratamento de osteoporose e metástases ósseas osteolíticas em modelos murinos, sugerindo ampla utilidade terapêutica para doenças de reabsorção óssea.

Essas descobertas reformulam a patogênese da BRONJ em torno da disfunção mitocondrial dos macrófagos e da mitofagia prejudicada, em vez de focar exclusivamente na supressão de osteoclastos. A plataforma de nanopartículas de dupla função ZDPR oferece uma abordagem clinicamente traduzível para manter os benefícios ósseos protetores dos bisfosfonatos enquanto neutraliza seus efeitos colaterais inflamatórios. As ressalvas incluem a dependência de modelos murinos, que podem não reproduzir plenamente a BRONJ humana, e a necessidade de perfil farmacocinético e de segurança antes da aplicação clínica.