Doença Cerebral Rara β-Manosidose Ganha um Retrato Clínico Mais Amplo a Partir de 6 Novos Casos

β-manosidose (OMIM #248510) está entre os distúrbios lisossomais de depósito mais raros, causada por variantes autossômicas recessivas em MANBA que abolem a atividade da β-manosidase — a enzima responsável pela etapa final do catabolismo de glicoproteínas N-ligadas. Com prevalência relatada de aproximadamente 0,12–0,16 por 100.000 nascidos vivos e apenas 40 casos publicados no mundo, seu espectro clínico completo, história natural e perfil de neuroimagem permaneceram mal caracterizados.

Este estudo multicêntrico descreve 6 novos pacientes não aparentados com β-manosidose confirmada molecularmente, elevando o total global para 46 casos em 37 famílias. Todos os pacientes foram submetidos a avaliação clínica detalhada, análise de variantes em MANBA, ensaios de atividade de enzimas lisossomais, perfil de oligossacarídeos urinários e ressonância magnética (RM) cerebral. Dois pacientes receberam acompanhamento longitudinal por RM, fornecendo dados de imagem temporal raros para essa condição.

Os principais novos achados clínicos incluem regressão do desenvolvimento, disfagia, comportamento semelhante ao transtorno obsessivo-compulsivo, eritromelalgia e nistagmo — nenhum deles previamente associado à β-manosidose. Três dos seis pacientes apresentaram RMs cerebrais anormais: os exames evidenciaram mielinização retardada em crianças com menos de 2 anos e hipomielinização difusa em pacientes mais velhos, espelhando achados da literatura mais ampla, na qual 40% dos casos publicados apresentaram anormalidades de neuroimagem, incluindo atrofia cortical/subcortical, hiperintensidades de substância branca, calcificação dos gânglios da base e hidrocefalia. Uma nova espécie de oligossacarídeo urinário foi identificada nos dois pacientes mais gravemente acometidos, podendo servir futuramente como biomarcador de gravidade da doença.

A análise genética em todos os 46 casos identificou 29 variantes patogênicas em MANBA. A maioria (61,8%) são mutações privadas, enquanto 38,2% carregam a variante de splicing recorrente c.2158-2A>G, fortemente enriquecida em populações Roma. Não foi possível estabelecer correlação genótipo-fenótipo confiável, provavelmente devido à variabilidade fenotípica, à raridade da doença e à ausência de correlação entre a atividade enzimática residual e a gravidade clínica. Os autores propõem que genes modificadores na via de degradação de N-glicanos — particularmente CTBS (quitobiase) — possam influenciar a expressão da doença, uma vez que a quitobiase atua imediatamente a montante da β-manosidase.

O atraso diagnóstico permanece notável: início médio dos sintomas aos 2,4 anos versus diagnóstico médio aos 12,8 anos. Os autores recomendam considerar a β-manosidose no diagnóstico diferencial de perda auditiva inexplicada (especialmente dos tipos sindrômica ou aparentemente não sindrômica neurossensorial), hipomielinização cerebral de etiologia desconhecida, distúrbios comportamentais e deficiência intelectual. O reconhecimento mais precoce por meio de triagem neonatal ou testes bioquímicos direcionados poderia permitir manejo de suporte oportuno e, à medida que terapias surjam, potencialmente intervenção modificadora da doença.