Rapamicina reprograma o envelhecimento imunológico e reduz drasticamente a inflamação das placas em camundongos idosos

A aterosclerose piora com a idade, e parte da explicação é a imunossenescência. O sistema imune em envelhecimento perde células naive, acumula células senescentes que secretam sinais inflamatórios e forma grandes populações de subconjuntos pró-inflamatórios, como células T efetoras e células B associadas à idade. A rapamicina inibe o mTORC1 e poupa as células T reguladoras (Tregs), por isso os autores testaram se ela poderia reequilibrar a imunidade no contexto de doença de placa estabelecida e relacionada à idade. A maior parte dos trabalhos anteriores com rapamicina em aterosclerose usou animais jovens, o que limita a relevância para pacientes mais velhos.

A equipe primeiro examinou onde o mTOR é expresso. Em dados de célula única de placas carotídeas de 18 pacientes, o gene *MTOR* foi amplamente expresso nos agrupamentos imunes, com expressão relativamente alta nas células B. Em aortas de camundongos, tanto o envelhecimento quanto a dieta ocidental aumentaram o *Mtor* nas células T e nos macrófagos, com os maiores níveis nas células B. Em esplenócitos cultivados de camundongos idosos (n=3), 10 ng/mL de rapamicina reduziram a proliferação de células T CD4+ (de 84,5% para 66,7%, p<0,001), diminuíram as células T-bet+ (de 77,4% para 46,3%) e aumentaram as células FoxP3+ (de 12,7% para 19,9%).

In vivo, camundongos machos Ldlr-/- com 80 a 90 semanas de idade, alimentados com ração padrão por toda a vida, receberam 1 mg/kg de rapamicina ou veículo por via intraperitoneal três vezes por semana durante oito semanas (n=16 por grupo; citometria de fluxo n=12 por grupo). O peso corporal não mudou, mas o colesterol total aumentou de 258 para 323 mg/dL (p<0,01). O tamanho da placa, o colágeno e o núcleo necrótico não mudaram. A área de macrófagos na placa diminuiu de 0,95 para 0,73 x10^5 μm2 (p<0,05).

A citometria de fluxo do arco aórtico mostrou tendência a menos leucócitos CD45+ (3127 vs 2046, p=0,072). Os neutrófilos diminuíram (55 vs 20, p<0,05) e as células T CD8+ caíram (396 vs 180, p<0,05). As células T CD4+CD8+ duplo-positivas mostraram queda limítrofe (750 vs 408, p=0,052). As Tregs aumentaram como proporção das células CD4+ (de 57,1% para 70,6%, p<0,01), enquanto as células Th1 não mudaram. Em conjunto, isso aponta para uma mudança na composição das células inflamatórias sem alteração da morfologia geral da placa.

O sequenciamento de RNA de célula única de células CD45+ da aorta (19 camundongos controle e 20 tratados; 32.859 células após o controle de qualidade) mostrou redução relativa de células T duplo-positivas extratímicas e aumento de células mieloides. O resumo relata que as Tregs aórticas aumentaram a expressão de genes supressores (*Foxp3*, *Tgfb1*). Também relata uma mudança de células T de memória efetoras para centrais, especialmente CD8+, além de menos células T auxiliares foliculares, menos IL-21, menos células B de centro germinativo e plasmócitos, e menores níveis de imunoglobulinas totais e específicas para oxidação. As células B associadas à idade diminuíram no baço e nos linfonodos, e os escores de enriquecimento de senescência caíram acentuadamente nos leucócitos aórticos.

Em conjunto, esses dados sugerem que a rapamicina remodela a imunidade em direção à regulação, em vez de reduzir as placas. Há ressalvas importantes: apenas camundongos machos foram tratados, a dose foi intraperitoneal e o tratamento durou oito semanas. O colesterol aumentou, três camundongos tratados (contra um controle) foram excluídos por tumores, e desfechos funcionais, como estabilidade da placa ou eventos cardiovasculares, não foram demonstrados. A translação para humanos exigirá ensaios dedicados, idealmente com monitoramento lipídico.