Rapamicina aumenta em mais de 15% o fluxo sanguíneo cerebral em portadores de *APOE4*

O APOE4 é o fator de risco genético comum mais forte para a doença de Alzheimer de início tardio, aumentando o risco de 3 a 7 vezes com uma cópia e em até 12 vezes com duas. Portadores apresentam alterações no fluxo sanguíneo cerebral e comprometimento do acoplamento neurovascular décadas antes do surgimento da patologia amiloide e tau, o que sugere uma janela para intervenção precoce. A rapamicina, um inibidor de mTOR aprovado pela FDA que prolonga a expectativa de vida em animais, aumentou o fluxo sanguíneo cerebral e a captação de glicose em camundongos jovens APOE4. Este estudo piloto investigou se o efeito se repete em humanos.

Pesquisadores da University of Missouri recrutaram adultos cognitivamente normais de 45 a 65 anos (MoCA acima de 26, sem diabetes) em um estudo de braço único, em um único centro, registrado como NCT05386914. Os participantes tomaram sirolimo 1 mg por dia durante 4 semanas. Vinte e três concluíram o estudo: 9 portadores de APOE4 (8 e3/e4, 1 e4/e4) e 14 não portadores. O desfecho primário foi o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) global e regional, medido por marcação de spin arterial pseudocontínua em ressonância magnética de 3T. Os desfechos secundários incluíram metabolômica plasmática, 30 citocinas e quimiocinas, pTau-217 plasmática e amiloide A sérica, além do sequenciamento do microbioma intestinal.

Considerando todos os participantes, o CBF global aumentou 3,08 ml/100 g/min (IC de 95% 0,16 a 6,00, p=0,04). Nos portadores, o aumento foi de 4,68 ml/100 g/min (IC de 95% 0,003 a 9,36, p=0,05), com ganhos regionais acima de 15%. Aumentos regionais significativos incluíram o lobo parietal (6,13, p=0,04), o pré-cúneo (6,89, p=0,04) e o lobo frontal (5,11, p=0,05); o hipocampo aumentou 3,30, mas não atingiu significância (p=0,11). Os não portadores não mostraram mudança significativa no grupo, embora a interação formal entre APOE4 e tratamento não tenha sido significativa. O CBF global basal tendeu a ser menor nos portadores (33,3 vs 36,3, p=0,34).

Os marcadores sanguíneos também divergiram conforme o genótipo. Nos portadores, cadaverina, cinamato e glicerol-3-fosfato aumentaram, enquanto DOPA e timina diminuíram; MCP-1 (p=0,046) e Tie-2 (p=0,039) caíram. Nos não portadores, GABA, glicose-6-fosfato e inositol diminuíram, enquanto MIP-1α (p<0,001) e MIP-1β (p=0,006) caíram. As interações entre genótipo e tempo atingiram significância para hipoxantina (p=0,018), glicerol-3-fosfato (p=0,033), glicose-6-fosfato (p=0,039) e GABA (p=0,050). Notavelmente, a IL-6 aumentou tanto nos portadores (p=0,033) quanto nos não portadores (p=0,005), resultado que complica qualquer narrativa simples de efeito anti-inflamatório.

Se confirmados, esses achados sugerem que a rapamicina poderia restaurar déficits cerebrovasculares precoces em portadores de APOE4, possivelmente por meio da vasodilatação mediada por óxido nítrico observada em camundongos, e que a resposta ao tratamento pode depender do genótipo. Os autores apresentaram isso como respaldo para abordagens de medicina de precisão na prevenção da doença de Alzheimer. Como o estudo foi curto e mediu a fisiologia, e não a cognição, ele justifica estudos maiores e controlados, e não uma mudança na prática clínica.

As ressalvas são substanciais. Sem grupo placebo, com participantes e investigadores responsáveis pelo tratamento sem cegamento e com apenas 9 portadores, não é possível excluir regressão à média e efeitos de expectativa. O resultado de CBF nos portadores ficou exatamente em p=0,05, com um intervalo de confiança quase tocando o zero; não foi aplicada correção para múltiplas comparações entre dezenas de metabólitos e citocinas; e o poder estatístico post hoc foi de apenas cerca de 70% para o maior tamanho de efeito. Valores discrepantes de CBF basal também influenciaram as comparações entre os grupos.