Quercetina Reverte o Envelhecimento de Células-Tronco de Tendão e Acelera a Reparação em Ratos Idosos

Lesões tendíneas em indivíduos idosos são notoriamente difíceis de tratar porque tendões envelhecidos acumulam células-tronco/progenitoras tendíneas (TSPCs) senescentes que secretam fatores pró-inflamatórios do fenótipo secretório associado à senescência (SASP). Isso cria um microambiente inflamatório crônico que prejudica o reparo endógeno, acelera ainda mais a disfunção das células-tronco e impulsiona danos mitocondriais mediados por espécies reativas de oxigênio (ROS) em um ciclo vicioso autorreforçador. Os tratamentos atuais — injeções de corticosteroides, terapia por ondas de choque e cirurgia — apresentam eficácia limitada nessa população, tornando urgente a identificação de novos alvos mecanísticos.

Este estudo investigou se a quercetina, um flavonoide de ocorrência natural com propriedades antioxidantes e senolíticas estabelecidas, seria capaz de atenuar a senescência das TSPCs e restaurar a função regenerativa. TSPCs foram isoladas dos tendões de Aquiles de ratos com 18 meses de idade e tratadas com quercetina in vitro. Os pesquisadores utilizaram coloração por SA-β-galactosidase, ensaios de migração por arranhão, ensaios de diferenciação osteogênica, qRT-PCR e Western blotting para caracterizar marcadores de senescência, expressão de fatores SASP e capacidade de diferenciação tenogênica. A saúde mitocondrial foi avaliada por meio de coloração com MitoTracker, ensaios de potencial de membrana JC-1, sondas fluorescentes para ROS e imunofluorescência para LC3B, a fim de avaliar o fluxo de mitofagia.

A quercetina reduziu significativamente a positividade para SA-β-gal e a secreção de fatores SASP em TSPCs senescentes, ao mesmo tempo em que melhorou a migração, a proliferação e a diferenciação tenogênica. Do ponto de vista mecanístico, a quercetina inibiu a fosforilação de AKT, o que suprimiu a translocação nuclear de NF-κB e reduziu a ativação do inflamassoma NLRP3. Essa cascata de sinalização estabilizou o potencial de membrana mitocondrial, reduziu o ROS intracelular e promoveu a mitofagia — a depuração autofágica seletiva de mitocôndrias danificadas —, quebrando assim o ciclo de retroalimentação entre estresse oxidativo e inflamação que impulsiona a senescência. Experimentos de inibição farmacológica e de silenciamento gênico específico de vias confirmaram o eixo AKT/NF-κB/NLRP3 como a principal rota mecanística.

Para contornar a baixa biodisponibilidade oral da quercetina e sua rápida degradação sistêmica, a equipe a encapsulou em um hidrogel de dipeptídeo duplo (DPH) previamente validado, composto pelos peptídeos auto-organizáveis P11-4 e P11-8. O sistema DPH@QUE demonstrou liberação sustentada de quercetina, cinética favorável de inchamento/degradação e excelente citocompatibilidade, avaliadas por MEV, FTIR e ensaios de viabilidade celular in vitro. Quando injetado localmente em lesões do tendão de Aquiles de ratos idosos, o DPH@QUE produziu resultados marcadamente superiores em 8 semanas em comparação aos controles: melhor arquitetura histopatológica do tendão (alinhamento do colágeno, redução da fibrose), atenuação da infiltração inflamatória local, restauração da expressão de marcadores específicos do tendão e recuperação funcional consistente com uma regeneração endógena aprimorada.

Esses achados identificam o eixo AKT/NF-κB/NLRP3-mitofagia como um alvo farmacológico no envelhecimento tendíneo e estabelecem o hidrogel de dipeptídeo carregado com quercetina como uma terapia local com promissora aplicabilidade translacional. As limitações incluem o uso exclusivo de modelos em roedores e a ausência de validação em TSPCs humanas, além da necessidade de testes biomecânicos de longo prazo. Ainda assim, o estudo fornece uma sólida estrutura mecanística e uma plataforma de prova de conceito para entrega do composto, visando ao desenvolvimento clínico futuro.