A proteína TOLLIP freia o metabolismo do açúcar que alimenta a psoríase nas células da pele

A psoríase afeta cerca de 2–3% da população mundial e está associada a doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, esteatose hepática (fígado gorduroso) e doenças psiquiátricas. As células da pele chamadas queratinócitos alimentam um ciclo de autoamplificação com células imunes, mediado por IL-17, IL-22 e TNF-α. Cada vez mais, os pesquisadores veem uma mudança metabólica em direção à glicólise aeróbica (o efeito Warburg) como parte central desse ciclo, e a enzima glicolítica PKM2 é uma contribuinte conhecida. O que controla a PKM2 na pele psoriática ainda não estava claro.

Os autores testaram se a proteína interagente com Toll (TOLLIP), uma proteína adaptadora de 274 aminoácidos envolvida na sinalização inflamatória, na autofagia e no tráfego intracelular, restringe essa reprogramação metabólica. Primeiro, eles analisaram bancos de dados públicos humanos. Em duas coortes de transcriptoma de pele (bulk) (GSE13355 e GSE30999), o mRNA de TOLLIP estava mais elevado na pele lesionada do que na pele não lesionada ou saudável. Dados de célula única de cinco pacientes mostraram que o aumento ocorria nos queratinócitos. A expressão de TOLLIP distinguiu lesões de pele saudável com AUCs de 0,81 e 0,74. Ela se correlacionou positivamente com KRT16, S100A9, IL17A e CXCL10, e diminuiu em pacientes tratados com etanercepte ou brodalumabe. A equipe também examinou, por imuno-histoquímica, a pele de cinco pacientes e cinco controles. Eles acompanharam o TOLLIP na pele de camundongos tratados com imiquimode (IMQ) e em queratinócitos HaCaT expostos a um coquetel de quatro citocinas (IL-17A, IL-22, TNF-α, OSM).

Os experimentos funcionais, conforme descritos no resumo e na introdução do artigo, apontam na direção oposta à dos dados de expressão. Camundongos com knockout de Tollip apresentaram piora do espessamento epidérmico, da inflamação e da gravidade da doença no modelo de IMQ. A reexpressão de Tollip nos queratinócitos melhorou o fenótipo agravado. Nas células HaCaT, a superexpressão de TOLLIP reduziu a proliferação e a inflamação induzidas por citocinas, e o knockdown teve o efeito oposto. Queratinócitos primários de camundongos knockout comportaram-se de maneira consistente. O aumento de TOLLIP nas lesões, portanto, parece ser uma resposta protetora e compensatória, e não um motor da doença.

Quanto ao mecanismo, os autores usaram dados publicados de interactoma para mostrar que o TOLLIP se liga à PKM2 por meio de seu domínio CUE (aminoácidos 179–274). Isso promove a ubiquitinação da PKM2, reduz sua atividade enzimática e diminui o fluxo glicolítico. Em camundongos, o Tollip de comprimento total ou apenas o fragmento 179–274, administrados por AAV, atenuaram a doença semelhante à psoríase. Isso sugere que um pequeno domínio funcional pode ser suficiente para o efeito terapêutico.

O trabalho é inteiramente pré-clínico. O modelo de IMQ reproduz apenas parte da psoríase humana. O trecho fornecido aqui cobre em detalhe apenas a primeira seção de resultados; portanto, os ensaios metabólicos, os dados de ubiquitinação e os desfechos com AAV são descritos aqui conforme resumidos pelos autores, e não a partir das figuras completas. Segurança, entrega à pele humana, durabilidade e eficácia contra a doença já estabelecida não foram testadas. Também não se sabe se a perda de TOLLIP ou a desregulação da PKM2 ocorre em pacientes.