Freio Imunológico Oculto do Câncer de Próstata Identificado e Revertido em Modelos Murinos

O câncer de próstata é notoriamente resistente aos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), com grandes ensaios de fase III com pembrolizumabe e nivolumabe/ipilimumabe demonstrando taxas de resposta baixas. As razões para essa tolerância imunológica permaneceram obscuras, mas este estudo identifica um mecanismo epigenético específico pelo qual a sinalização do receptor de andrógeno (AR) suprime a imunidade inata nas próprias células do câncer de próstata — fornecendo uma explicação molecular convincente e uma potencial solução terapêutica.

Os pesquisadores descobriram que o AR ativado por andrógenos suprime o gene <em>IKBKE</em> (que codifica IKKε, uma quinase que amplifica a sinalização imune inata e de interferon tipo I) ao recrutar o repressor transcricional HDAC2 para o locus do gene <em>IKBKE</em>. De forma relevante, essa repressão é mediada por um RNA intensificador (eRNA) transcrito a partir de um intensificador putativo dentro do locus <em>IKBKE</em>, denominado IKBKE-e. Trata-se de uma descoberta mecanística notável, pois os eRNAs são canonicamente associados à ativação transcricional; este estudo demonstra que um eRNA pode ativamente facilitar a repressão gênica ao ancorar um complexo repressor.

Tanto em células humanas de câncer de próstata C4-2 quanto no modelo singênico murino Myc-CaP, o tratamento com o inibidor de AR enzalutamida (ENZ) aliviou a repressão de <em>IKBKE</em>. Quando combinada com irradiação (IR), ENZ/IR induziu exclusivamente um amplo programa de expressão gênica de imunidade inata — incluindo ISG15 e IFIT1 — mediado pelos sensores de dsRNA RIG-I e MDA5. Análises de RNA-seq e GO confirmaram que apenas a combinação, e não cada terapia isoladamente, ativou fortemente as vias de detecção de PAMPs e de interferon tipo I.

Em um acompanhamento de 5 anos de 84 pacientes com câncer de próstata resistente à castração (CRPC) oligometastático provenientes do ensaio OPeRATIC, pacientes cujos linfócitos T CD8+CD11a-hi reativos a tumores periféricos aumentaram duas semanas após IR mais ARPI apresentaram sobrevida global em 5 anos significativamente melhor (91,8% vs. 74,4%, P=0,029) e melhor sobrevida livre de progressão local (91,6% vs. 69,6%, P=0,01). O RNA-seq de célula única de PBMCs de 10 pacientes confirmou que os bons respondedores apresentaram aumentos expressivos em células T CD8+ e células mononucleares após o tratamento duplo. Amostras de tecido de pacientes tratados com TDA mais IR mostraram maior infiltração de células T CD4+, CD8+, DCs e células NK em comparação com pacientes sem tratamento prévio.

Em camundongos, a ablação de IKBKE-e aumentou dramaticamente a imunidade inata em células de câncer de próstata em cultura e amplificou a imunidade anticâncer in vivo, incluindo efeitos abscopais em tumores não irradiados. Esses resultados posicionam AR, HDAC2 e IKBKE-e como supressores imunológicos intrínsecos nas células do câncer de próstata, e sugerem que o direcionamento terapêutico ao RNA intensificador <em>IKBKE</em> — para restaurar a sinalização imune inata mediada por IKKε — é uma estratégia viável para sensibilizar os cânceres de próstata à imunoterapia.