Deficiência de Progranulina Desencadeia Envelhecimento Vascular Prematuro e Disfunção

A doença cardiovascular continua sendo a principal causa de mortalidade global, e o envelhecimento vascular — impulsionado em parte pela senescência celular — é um mecanismo central. Células senescentes se acumulam nas paredes dos vasos ao longo do tempo, secretando sinais pró-inflamatórios que corroem a integridade vascular. Compreender quais guardiões moleculares normalmente impedem esse processo é fundamental para o desenvolvimento de intervenções contra a doença vascular de início precoce.

Este estudo investigou a progranulina (PGRN), uma glicoproteína secretada envolvida na inflamação, na homeostase lisossomal e no reparo celular, como potencial reguladora do envelhecimento vascular. Os pesquisadores analisaram a expressão de PGRN em artérias coronárias humanas em diferentes faixas etárias e constataram que ela aumentava com o envelhecimento, correlacionando-se fortemente com o marcador de senescência p21. Esse padrão foi reproduzido em tecido aórtico de camundongos, estabelecendo um perfil de expressão de PGRN associado à idade de forma conservada.

Utilizando camundongos com knockout global de PGRN (PGRN−/−) aos 6 e 18 meses, a equipe realizou miotografia a arame em artérias de resistência mesentéricas, coloração histológica, qPCR, western blotting e sequenciamento de RNA de células musculares lisas vasculares (VSMCs) isoladas. Com apenas 6 meses de idade — considerados adultos, não idosos — os camundongos deficientes em PGRN apresentaram disfunção endotelial (relaxamento induzido por acetilcolina prejudicado), vasoconstrição aumentada à fenilefrina e ao U46619, inflamação vascular e remodelamento estrutural, incluindo aumento da área transversal da parede e fibrose. Marcadores de senescência (positividade para SA-β-galactosidase, expressão de p21, bloqueio do ciclo celular em G2/M) estavam elevados em VSMCs de camundongos PGRN−/−, confirmando senescência prematura. O perfil transcriptômico revelou regulação negativa das vias de fosforilação oxidativa e regulação positiva de genes de colágeno e matriz extracelular, além de desregulação epigenética — uma assinatura compatível com o fenótipo secretório associado à senescência (SASP).

Fármacos senolíticos (navitoclax/ABT-263 e fisetin) foram administrados a camundongos PGRN−/− de 6 meses para testar se a eliminação de células senescentes poderia restaurar a função vascular. O tratamento senolítico melhorou o relaxamento dependente do endotélio, sugerindo que a senescência de células endoteliais contribui para a vasodilatação prejudicada. No entanto, a contratilidade vascular aumentou paradoxalmente após o tratamento, indicando que células musculares lisas senescentes podem normalmente suprimir a hipercontração — evidenciando papéis funcionais divergentes da senescência em diferentes tipos celulares vasculares. Em camundongos PGRN−/− de 18 meses, a disfunção vascular, a fibrose e a lesão renal foram significativamente piores do que nos controles selvagens da mesma idade; contudo, os níveis dos marcadores de senescência não aumentaram adicionalmente em comparação aos camundongos PGRN−/− jovens. Esse "efeito teto" corrobora o conceito de senescência prematura em vez de progressiva: a perda de PGRN desencadeia um estado senescente precoce que atinge um platô, enquanto o envelhecimento cumulativo adiciona danos estruturais progressivos.

Esses achados estabelecem a PGRN como um novo regulador da homeostase vascular e sugerem que a sinalização prejudicada de PGRN pode predispor indivíduos à disfunção cardiorrenal de início precoce. Os dados de artérias coronárias humanas conferem peso translacional ao estudo, embora a causalidade em humanos ainda precise ser testada. O estudo abre caminhos para a identificação de alvos nas vias da PGRN ou nos mecanismos de senescência a jusante na prevenção de doenças cardiovasculares.