Escores de Risco Poligênico Diferem Significativamente entre a Doença de Alzheimer de Início Precoce e de Início Tardio

A doença de Alzheimer (DA) é tipicamente dividida em formas de início precoce (DAIP, início antes dos 65 anos) e de início tardio (DAIT, início aos 65 anos ou mais). Embora as bases genéticas da DAIT sejam relativamente bem caracterizadas — ancoradas pelo alelo APOE ε4 e dezenas de variantes comuns identificadas por grandes GWAS —, a DAIP historicamente tem sido menos estudada, em parte por ser muito menos prevalente e mais difícil de recrutar participantes. Este estudo, conduzido por pesquisadores da Universidade de Indiana e do Consórcio LEADS, compara diretamente os escores de risco poligênico entre esses dois grupos para determinar se as mesmas ferramentas genômicas se aplicam igualmente a ambos.

O estudo utilizou dois coortes distintos. O coorte LEADS incluiu 310 participantes com DAIP e 148 controles cognitivamente normais (CN) com idades entre 40 e 64 anos. O coorte ADNI contribuiu com 792 participantes com DAIT e 656 controles CN com idades entre 65 e 90 anos. Todos os participantes eram brancos não hispânicos, genotipados com arrays padrão e imputados para o painel de referência TOPMed. Três escores de risco poligênico diferentes foram calculados: um PRS padrão para DA (Desikan et al., 2017) incluindo variantes do APOE, o mesmo PRS excluindo APOE, e um PRS inédito específico para DAIP derivado de um estudo de associação genômica ampla focado especificamente em casos de início precoce (Prokopenko et al., 2021).

A principal descoberta foi que os participantes com DAIT apresentaram PRS padrão para DA (com APOE) significativamente mais elevados do que os participantes com DAIP, mesmo após controle por sexo, componentes principais de ancestralidade e plataforma de genotipagem. O PRS médio na DAIT foi substancialmente mais alto em comparação à DAIP (p < 0,001). No entanto, ao se remover o APOE do escore, essa diferença entre DAIP e DAIT deixou de ser significativa (p = 0,27), o que implica que a dosagem do alelo APOE ε4 é o principal fator diferenciador entre os grupos de início, e não o conjunto de variantes comuns não relacionadas ao APOE.

Quando os PRS foram utilizados para discriminar casos de DA de controles CN dentro de cada grupo de início, o PRS padrão (com APOE) apresentou bom desempenho para a DAIT (AUC ~0,78), mas desempenho mais fraco para a DAIP (AUC ~0,65). O PRS específico para DAIP demonstrou melhora modesta, porém estatisticamente significativa, na classificação de casos de DAIP versus controles CN em comparação ao PRS padrão, com AUC incrementalmente mais alta e melhor calibração nos modelos de regressão logística. Entre os participantes com DAIP estratificados pelo status do alelo APOE ε4, os não portadores de APOE ε4 apresentaram valores de PRS padrão particularmente baixos, evidenciando ainda mais que o risco genético não relacionado ao APOE está distribuído de forma diferente nessa população.

As implicações são relevantes para a genética clínica e o desenvolvimento de medicamentos. Se ferramentas de PRS derivadas da DAIT forem aplicadas acriticamente a pacientes com DAIP — como frequentemente ocorre em contextos clínicos e no recrutamento para pesquisas —, elas subestimarão sistematicamente o risco genético em uma proporção substancial de indivíduos com início precoce. Os dados do LEADS também revelam heterogeneidade dentro da DAIP, incluindo uma fração expressiva de não portadores de APOE ε4 cuja doença pode ser impulsionada por variantes raras ou interações ambientais não capturadas pelos PRS atuais. Os autores defendem a realização de GWAS maiores e específicos para DAIP, a fim de construir escores de risco mais robustos e direcionados para essa população clinicamente distinta.

As principais ressalvas incluem a restrição da amostra a participantes brancos não hispânicos, o que limita a generalização dos resultados. O PRS específico para DAIP utilizado neste estudo foi derivado de um GWAS relativamente pequeno, de modo que seu poder preditivo permanece limitado. Além disso, o delineamento transversal e a dependência de diagnósticos clínicos — em vez de diagnósticos confirmados por biomarcadores em alguns participantes — introduzem potencial ruído de classificação incorreta.