A Prevenção Farmacológica da Doença de Alzheimer Está Agora ao Nosso Alcance

A doença de Alzheimer (DA) progride silenciosamente ao longo de décadas, com a perda neuronal já em curso muito antes de qualquer sintoma cognitivo surgir. Essa realidade biológica significa que o tratamento iniciado na fase de demência frequentemente é tarde demais para alterar de forma significativa o curso da doença — premissa central que impulsiona o campo em direção à prevenção farmacológica. Esta perspectiva de 2025 publicada na Nature Reviews Neurology sintetiza o panorama atual das estratégias de prevenção, abrangendo a seleção de pacientes guiada por biomarcadores, ensaios clínicos em andamento e desafios translacionais.

A base da prevenção é a detecção precoce. Biomarcadores centrais da DA — incluindo a razão Aβ42/Aβ40 no líquido cefalorraquidiano (LCR), tau fosforilada (p-tau181, p-tau217), PET de amiloide e tau, e cadeia leve de neurofilamento (NfL) — conseguem detectar a patologia da DA décadas antes do início dos sintomas, com sensibilidade e especificidade de 90–95%. De forma relevante, biomarcadores sanguíneos, especialmente a razão entre tau217 fosforilada e não fosforilada (%p-tau217), atualmente se aproximam da precisão dos testes de LCR aprovados pela FDA, oferecendo uma ferramenta de triagem escalável e minimamente invasiva, adequada para a atenção primária e para esforços de prevenção em grandes populações. Sem confirmação por biomarcadores, cerca de um terço dos diagnósticos clínicos de DA são incorretos.

A prevenção é categorizada como primária (antes de qualquer patologia), secundária (patologia presente, mas sem sintomas) e terciária (sintomática, porém pré-demência). O artigo enfoca a prevenção primária e secundária, nas quais os anticorpos monoclonais anti-amiloide são as ferramentas farmacológicas mais avançadas. Agentes aprovados pela FDA, como lecanemab e donanemab, demonstraram clearance das placas de amiloide e desaceleração do declínio clínico na DA sintomática inicial, estabelecendo prova de conceito mecanística para uso mais precoce. Múltiplos ensaios de fase II/III estão testando esses anticorpos em indivíduos cognitivamente não comprometidos com patologia amiloide confirmada por biomarcadores.

A DA geneticamente determinada — DA autossômica dominante (ADAD) e DA associada à síndrome de Down — oferece populações modelo para a pesquisa de prevenção. Estudos de história natural caracterizaram cronogramas precisos de biomarcadores nesses grupos, possibilitando desenhos de ensaios mais curtos e eficientes. O modelo estatina–hipercolesterolemia familiar é citado como um paralelo histórico: comprovação de eficácia em uma coorte genética de alto risco antes de expandir para populações esporádicas mais amplas. No entanto, existem diferenças mecanísticas importantes: a ADAD envolve superprodução de amiloide, enquanto a DA esporádica reflete mais comumente um clearance prejudicado, o que complica a extrapolação direta. As modalidades terapêuticas adicionais sob investigação incluem moduladores de gama-secretase, anticorpos anti-tau, imunoterapias ativas e abordagens baseadas em RNA direcionadas à tradução da proteína precursora do amiloide (APP).

Um desafio crítico é o desenho dos ensaios: demonstrar benefício clínico na prevenção primária exige amostras enormes e seguimento de décadas. Desfechos substitutos baseados em biomarcadores — particularmente o clearance pelo PET de amiloide — podem viabilizar a Aprovação Acelerada pela FDA, encurtando os prazos, mas exigindo estudos confirmatórios subsequentes. Os autores enfatizam que as mudanças nos biomarcadores devem estar causalmente ligadas aos desfechos clínicos, a fim de evitar as armadilhas observadas em outras áreas terapêuticas nas quais melhorias em desfechos substitutos não se traduziram em benefício clínico. Em suma, os autores argumentam que a implementação da prevenção guiada por biomarcadores, apoiada por desenhos inovadores de ensaios e exames de sangue escaláveis, tem o potencial de retardar ou prevenir significativamente o declínio cognitivo relacionado à DA e reduzir o ônus global da demência.