Pemvidutide Reduz Gordura Hepática em 75% em Estudo de 24 Semanas para MASLD

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) afeta uma grande proporção de adultos com obesidade e síndrome metabólica, e 20–30% progridem para a mais perigosa esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH). Até recentemente, nenhuma terapia aprovada abordava simultaneamente o acúmulo de gordura no fígado e a obesidade subjacente que impulsiona a progressão da doença. A pemvidutida, um agonista dual unimolecular dos receptores de GLP-1/glucagon, foi desenvolvida para atuar em ambas as vias: a ativação do receptor de GLP-1 suprime o apetite e reduz a ingestão calórica, enquanto a ativação do receptor de glucagon estimula diretamente a oxidação hepática de ácidos graxos e inibe a lipogênese de novo — um mecanismo indisponível à monoterapia com GLP-1.

Este estudo de 24 semanas foi uma extensão duplo-cega de 12 semanas de um ensaio clínico randomizado controlado original (NCT05006885), registrado como NCT05292911. Sessenta e quatro participantes que completaram a fase inicial de 12 semanas foram incluídos, mantendo sua dose randomizada original — pemvidutida 1,2 mg, 1,8 mg ou 2,4 mg, ou placebo salino — administrada por via subcutânea uma vez por semana, sem titulação ou intervenção dietética. Os participantes apresentavam IMC médio de 36,7 kg/m², conteúdo médio de gordura hepática (LFC) de 22,2% por MRI-PDFF, e 26,6% tinham diabetes tipo 2. O desfecho primário foi a redução relativa do LFC em relação ao valor basal às 24 semanas.

As três doses de pemvidutida produziram reduções estatisticamente significativas de gordura hepática em comparação ao placebo (p <0,001). Os grupos de 1,2 mg, 1,8 mg e 2,4 mg alcançaram reduções relativas do LFC de 56,3%, 75,2% e 76,4%, respectivamente, em comparação com 14,0% no placebo. Na dose de 1,8 mg, 84,6% dos participantes atingiram uma redução ≥50% no LFC, e 53,8% alcançaram normalização (LFC ≤5%). O peso corporal foi reduzido em 6,2% em comparação ao placebo (p <0,001). Desfechos secundários, incluindo ALT sérica, MRI cT1 (um marcador de inflamação hepática) e biomarcadores relacionados à fibrose, também apresentaram melhorias relevantes. O medicamento foi bem tolerado em todas as doses, com baixa incidência de eventos adversos.

Esses resultados são clinicamente relevantes porque demonstram que o tratamento contínuo além de 12 semanas proporciona ganhos adicionais — a redução de gordura hepática quase dobrou entre a semana 12 e a semana 24 em alguns grupos de dose. O componente glucagon parece oferecer benefícios hepáticos diretos além do que a perda de peso isoladamente alcançaria, o que pode ser particularmente importante para pacientes com MASH estabelecida que necessitam de melhora hepática rápida e substancial. A pemvidutida também reduziu o peso corporal, abordando o principal fator metabólico da doença, o que a distingue das terapias hepáticas atualmente aprovadas, como a resmetirom, que não afeta o peso.

As ressalvas incluem o tamanho de amostra relativamente pequeno (64 participantes), a ausência de biópsia hepática para confirmar a resolução histológica da MASH ou a regressão da fibrose, uma duração curta de 24 semanas e a coorte predominantemente hispânica, o que pode limitar a generalização dos resultados. Não foi empregada titulação de dose, o que é incomum para agentes baseados em GLP-1. Ensaios mais longos com desfechos de biópsia são necessários para confirmar se as melhorias observadas nos biomarcadores se traduzem em resolução histológica da MASH e benefício sobre a fibrose.