Mutações Passageiras Revelam Origens Ocultas dos Subtipos de Adenocarcinoma de Pulmão

Compreender a origem de um câncer — sua célula de origem (COO, do inglês *cell-of-origin*) — é fundamental para a biologia do câncer, mas a plasticidade de linhagem nos tumores pode obscurecer essas origens. As abordagens padrão baseadas em morfologia ou expressão gênica podem ser enganosas quando as células malignas não se assemelham mais às suas células progenitoras. Este estudo explorou um sinal genômico mais estável: mutações somáticas passageiras, que se acumulam antes da transformação e são reduzidas em genes altamente expressos devido ao reparo de DNA acoplado à transcrição, codificando permanentemente o histórico transcricional de uma célula.

Os pesquisadores compilaram um atlas de RNA de célula única de câncer de pulmão (225.931 células de 58 pacientes, incluindo 21 LUADs e 12 LUSCs) e, em seguida, utilizaram o Human Lung Cell Atlas — uma referência composta por 584.444 células pulmonares normais classificadas em 23 subtipos epiteliais — para classificar as células de carcinoma por identidade transcricional. De forma notável, apenas um terço dos LUADs analisados apresentava identidades predominantemente distais (alveolares); a maioria exibia estados transcricionais não distais, incluindo perfis basais, secretores, em tufo e neuroendócrinos. Os LUSCs, por outro lado, eram uniformemente semelhantes ao tipo basal, o que é consistente com sua origem conhecida.

Para avaliar a COO de forma independente por meio de genômica, a equipe realizou uma regressão da densidade de SNVs somáticos em todo o genoma em relação aos centroides de expressão gênica de tipos celulares normais de cada um dos 23 subtipos epiteliais do HLCA, considerando 242 genomas completos de LUAD e 53 de LUSC, excluindo mutações derivadas de APOBEC para melhorar o sinal. No nível da coorte, a densidade de mutações do LUAD apresentou maior anticorrelação com a expressão de células AT2 proliferativas, e a do LUSC com células proximais suprabasais e semelhantes a *hillock* — confirmando as origens agregadas esperadas. No nível de tumor individual, emergiram quatro clusters de LUAD: ~41% distal (AT0/AT2 proliferativo), ~38% ambíguo, ~15% de vias aéreas proximais (suprabasal/*hillock*-like/basal) e ~6% de origem glandular submucosa.

As diferenças etiológicas e moleculares entre esses subtipos de COO foram marcantes. Os LUADs de origem proximal foram encontrados predominantemente em não fumantes (58% vs. 10% no distal, OR=12), enriquecidos para mutações driver em *EGFR*, e apresentavam baixas cargas mutacionais relacionadas ao tabaco. Os LUADs de origem distal tinham alta exposição ao tabaco e eram enriquecidos para mutações em *KRAS* e *STK11*. Os LUADs de origem ambígua exibiam alta atividade de APOBEC e alterações em *SMARCA4*. De forma crítica, LUADs com mutação em *TP53* e perfis de mutações passageiras não distais expressaram preferencialmente programas transcricionais não distais, vinculando diretamente os sinais genômicos de origem à identidade tumoral e sugerindo que a COO influencia o estado transcricional mesmo na presença de alterações oncogênicas importantes.

Este trabalho apresenta uma estratégia escalável e abrangente no nível do genoma para inferir a COO tumoral a partir exclusivamente de mutações passageiras — um sinal fixado na transformação e resistente à plasticidade de linhagem subsequente —, oferecendo um novo framework para compreender a heterogeneidade do câncer de pulmão e potencialmente orientar estratégias terapêuticas específicas para cada subtipo.