Metilação paradoxal do DNA ativa a telomerase em muitos tipos de câncer

A reativação da telomerase é uma característica marcante do câncer, permitindo que as células malignas evitem o encurtamento dos telômeros que, de outra forma, limitaria sua divisão. A causa mais conhecida é um par de mutações no promotor do gene TERT (C228T e C250T), mas muitos tumores expressam telomerase sem elas. Essa lacuna no conhecimento chamou a atenção para a regulação epigenética, em particular para uma região chamada THOR (TERT Hypermethylated Oncological Region).

Esta é uma minirrevisão narrativa, não um novo experimento. Os autores sintetizam estudos do final da década de 1990 até 2024, resumidos em uma tabela cronológica. Os estudos vão desde os primeiros trabalhos com linhagens celulares até o estudo pan-câncer de 2019 que definiu formalmente a THOR. Eles utilizam métodos como sequenciamento com bissulfito, pirosequenciamento, PCR específica para metilação e sequenciamento direcionado. A ideia central é que a THOR, localizada a montante do promotor central, se comporta de maneira paradoxal. Sua hipermetilação está associada ao aumento da expressão de TERT, enquanto o promotor proximal, em torno do sítio de início da transcrição, permanece hipometilado e acessível. Um mecanismo proposto é que a metilação na THOR bloqueia repressores como o CTCF, enquanto um promotor proximal aberto, com marcas ativas de histonas, permite que a RNA polimerase II conduza a transcrição. Essa distinção entre distal e proximal pode explicar achados mais antigos, aparentemente contraditórios, que tratavam o promotor como uma única unidade.

A revisão relata metilação da THOR em gliomas e nos cânceres hepatocelular, de próstata, de tireoide, gástrico, de mama e de bexiga, além de neoplasias hematológicas, incluindo leucemias, linfomas de células B e linfoma cutâneo de células T. Ela ocorre com frequência em tumores sem mutações no promotor de TERT. No câncer de bexiga, um estudo citado relatou 60% de mutações no promotor de TERT junto com 88% de hipermetilação da THOR. Nos cânceres hematológicos, nos quais as mutações no promotor são incomuns, a metilação da THOR pode ser uma via dominante de ativação. As associações com comportamento agressivo incluem recidiva do câncer de próstata, metástase em linfonodos no câncer gástrico e desfechos desfavoráveis no câncer papilar de tireoide. A THOR também parece distinguir células malignas de benignas no câncer de mama e no CTCL. A desmetilação reduziu a expressão de TERT em modelos de câncer de tireoide.

Os autores sugerem que a metilação da THOR poderia refinar a classificação de tumores com "promotor de TERT selvagem" e servir como marcador diagnóstico ou prognóstico. Por ser epigenética, pode ser bem adequada à detecção em DNA tumoral circulante, embora esse ainda seja um conceito emergente. Do ponto de vista terapêutico, os inibidores de DNA metiltransferase atuam em todo o genoma e carecem de especificidade, de modo que a edição epigenômica locus-específica é proposta como estratégia futura.

A revisão também observa que a THOR é uma peça de uma rede mais ampla, que inclui mutações no promotor, ganhos de número de cópias, rearranjos estruturais e ALT (alongamento alternativo dos telômeros), e não um mecanismo universal. As principais ressalvas são a inconsistência no desenho dos ensaios, na cobertura de CpG e nos limiares entre os estudos, uma relação ainda não esclarecida com as mutações no promotor de TERT e a falta de validação clínica prospectiva. A caracterização da THOR pelos autores como "central e subreconhecida" é uma proposta, não um fato estabelecido.