Inibidor de PAI-1 TM5614 Demonstra Potencial Contra Câncer, Envelhecimento e Doenças Pulmonares

PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio-1) situa-se na interseção entre fibrinólise, fibrose, inflamação, imunossupressão e envelhecimento celular — tornando-o um alvo terapêutico de alto valor com ampla relevância clínica. Esta revisão de Toshio Miyata, da Universidade de Tohoku, resume mais de duas décadas de desenvolvimento acadêmico de fármacos, culminando no TM5614, um inibidor de PAI-1 de pequena molécula com biodisponibilidade oral atualmente em múltiplos ensaios clínicos de Fase II e Fase III.

O processo de descoberta do fármaco começou com cristalografia de raios-X do PAI-1 humano, seguida de triagem in silico de aproximadamente 2 milhões de compostos virtuais. O composto inicial TM5275 foi otimizado por meio da síntese de mais de 1.400 derivados, resultando em quatro candidatos clínicos (TM5441, TM5484, TM5509, TM5614). O TM5614 foi selecionado por seu perfil superior de eficácia e segurança e passou por todos os estudos de segurança GLP não clínicos exigidos. Mecanisticamente, o TM5614 se insere no sítio de ligação à vitronectina do PAI-1, interrompendo a interação PAI-1/vitronectina e acelerando a degradação do PAI-1.

Na leucemia mieloide crônica (LMC), o PAI-1 mantém células-tronco cancerosas (células-tronco hematopoiéticas BCR-ABL+) no nicho quiescente da medula óssea, protegendo-as dos inibidores de tirosina quinase (ITKs). Um ensaio de Fase II combinando TM5614 com terapia com ITK alcançou uma taxa de resposta molecular profunda (RMP) de 33% — em comparação com os históricos 8–12% com a monoterapia com ITK — sem eventos adversos graves. Um ensaio de Fase III controlado por placebo (30 pacientes/braço) iniciado em abril de 2022 está em andamento, com resultados esperados até o final de 2026.

Em tumores sólidos, o PAI-1 impulsiona a evasão imune por meio da regulação positiva de moléculas de ponto de controle imunológico, como PD-L1. O TM5614 reduziu a expressão de moléculas de checkpoint, suprimiu macrófagos associados ao tumor (TAM) e fibroblastos associados ao câncer (CAF), e ativou células T citotóxicas em modelos murinos de câncer de pulmão, câncer de cólon e melanoma. Um ensaio de Fase II em pacientes com melanoma resistente ao nivolumab demonstrou uma taxa de resposta objetiva de 24,1% e uma taxa de controle da doença de 62% — comparável ou superior à combinação aprovada de nivolumab + ipilimumab, porém com um perfil de segurança consideravelmente mais favorável. O TM5614 recebeu designação de medicamento órfão no Japão em agosto de 2024, e um ensaio de Fase III para melanoma (62 pacientes/braço) foi iniciado em fevereiro de 2025. Estudos de Fase II também estão em andamento para câncer de pulmão de células não pequenas e angiossarcoma.

No que diz respeito ao envelhecimento e à longevidade, as evidências são notáveis. Células senescentes superexpressam PAI-1, e a inibição do PAI-1 com TM5441/TM5484 suprime a senescência replicativa in vitro. Em camundongos com envelhecimento acelerado por deficiência de klotho, a inibição genética ou farmacológica do PAI-1 reverteu os principais fenótipos de envelhecimento. De forma crucial, um estudo epidemiológico com indivíduos Amish heterozigotos para uma variante de perda de função no gene do PAI-1 constatou que eles vivem aproximadamente 10 anos a mais e apresentam menores taxas de diabetes e outras doenças relacionadas ao envelhecimento. Os benefícios pré-clínicos se estendem a doenças cardiovasculares, DPOC, doença renal crônica, sarcopenia, osteoporose, doença de Alzheimer e distúrbios metabólicos. Os ensaios clínicos em andamento incluem doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica (Fase II, controlada por placebo, 48 semanas) e planejamento para trombose associada ao câncer (TEV). Notavelmente, ao contrário dos anticoagulantes, os inibidores de PAI-1 atuam por meio do sistema fibrinolítico e não prolongaram o tempo de sangramento em estudos animais, sugerindo uma margem de segurança favorável.