Mais de 1.000 Proteínas Sanguíneas Associadas à Função Pulmonar em Estudo Multiancestral Histórico

A função pulmonar, medida por espirometria, é um indicador crítico da saúde respiratória e um preditor de mortalidade e comorbidades. Embora a genética e a epigenética tenham elucidado muitos loci relacionados à função pulmonar, o proteoma — mais próximo da função biológica real — ainda é pouco explorado, especialmente em populações de diversas ancestralidades e em larga escala.

Este estudo realizou uma meta-análise de dados de 20.823 adultos (44% do sexo masculino, idade média de 57–77 anos) provenientes de cinco coortes: AGES-Reykjavik, Agricultural Lung Health Study (ALHS), ARIC, Cardiovascular Health Study (CHS) e China Kadoorie Biobank (CKB). Os participantes representavam ancestralidades europeias (71%), africanas (15%) e asiáticas (15%). A abundância de proteínas no sangue foi medida pela plataforma SomaScan, cobrindo 4.693 proteínas humanas (4.979 aptâmeros). A regressão linear robusta foi utilizada em cada estudo, com ajuste para idade, sexo, altura, peso e tabagismo, seguida de meta-análise de efeitos fixos ponderada pelo inverso da variância. Foi aplicado um limiar de Bonferroni de p<1×10⁻⁵.

A análise identificou 1.055 proteínas significativamente associadas a pelo menos uma medida de função pulmonar (FEV1, FVC ou FEV1/FVC). A análise de enriquecimento de vias revelou 473 vias enriquecidas, com destaque para inflamação e lesão orgânica. A análise de rede de interação proteína–proteína destacou STAT3 e EGFR como potenciais orquestradores da biologia da função pulmonar. Das 1.055 proteínas, 179 também foram associadas à DPOC (definida por FEV1 <80% do previsto e FEV1/FVC <0,7). De forma crucial, 89% de todas as proteínas associadas não haviam sido previamente implicadas na função pulmonar, representando uma expansão substancial da base de conhecimento da área.

A randomização mendeliana com instrumentos cis-pQTL forneceu evidências causais preliminares para 34 proteínas sobre desfechos de função pulmonar, auxiliando na distinção entre potenciais agentes causais e meros biomarcadores de função comprometida. A validação no UK Biobank (34.019 participantes de ancestralidade europeia, plataforma Olink 3K) confirmou as associações para 411 das 560 proteínas sobrepostas. Buscas adicionais no Qatar Biobank e em estudos proteômicos anteriores sobre função pulmonar corroboraram ainda mais os achados. Biomarcadores relevantes para DPOC da literatura clínica também foram confirmados como associados à função pulmonar neste conjunto de dados.

O desenho multiancestral do estudo, o grande tamanho amostral e o uso de uma plataforma proteômica de alto rendimento representam avanços importantes em relação a trabalhos anteriores. Ao identificar centenas de novas associações proteicas e sinalizar proteínas potencialmente causais, esses achados podem acelerar o desenvolvimento de biomarcadores circulantes para o monitoramento de doenças pulmonares e a identificação de novos alvos terapêuticos para DPOC e condições relacionadas.