Envelhecimento Ovariano Desvendado: Novas Terapias Visam Estender a Expectativa de Vida Reprodutiva Feminina

A infertilidade afeta atualmente cerca de 48 milhões de casais em todo o mundo, e o envelhecimento ovariano está entre os contribuidores mais relevantes para a infertilidade de fator feminino. À medida que as mulheres adiam cada vez mais a maternidade por razões profissionais e sociais, compreender e intervir no envelhecimento ovariano tornou-se uma prioridade clínica e de saúde pública urgente. Esta mini-revisão de 2025, da Escola de Medicina da Universidade de Teikyo, consolida o conhecimento mecanístico atual e apresenta um panorama terapêutico voltado à preservação da reserva ovariana.

A fisiopatologia do envelhecimento ovariano é multifatorial. As mulheres nascem com um conjunto finito de folículos primordiais (~1–2 milhões ao nascer), que declina para 300.000–400.000 na menarca e aproximadamente 1.000 na menopausa. A perda folicular se acelera acentuadamente após os 30 anos por meio da apoptose (atresia), agravada pelo estresse oxidativo e por exposições ambientais como tabagismo e consumo de álcool. A disrupção hormonal se segue: a diminuição do número de folículos reduz a inibina B e o AMH, atenuando o feedback negativo sobre o FSH e criando um ciclo autorreforçador de depleção. A disfunção mitocondrial é um elo mecanístico central — os oócitos dependem fortemente da produção de ATP mitocondrial, e mutações no mtDNA relacionadas à idade se acumulam durante o prolongado arresto na prófase I que se inicia na vida fetal. As espécies reativas de oxigênio (ROS) comprometem ainda mais a qualidade dos oócitos; pacientes inférteis mais velhas apresentam atividade da superóxido dismutase nas células da granulosa aproximadamente 35% menor do que controles férteis. Fatores genéticos (mutações em *FOXL2*, variantes do receptor de FSH) e desregulação epigenética (alterações na metilação do DNA, modificações de histonas) agravam esses déficits, enquanto o sequenciamento de RNA de célula única revela infiltração de macrófagos pró-fibróticos dependente da idade no estroma ovariano, comprometendo a entrega de nutrientes e fatores de crescimento aos folículos.

No âmbito terapêutico, diversas estratégias vêm ganhando espaço. Terapias antioxidantes e direcionadas às mitocôndrias — incluindo CoQ10, resveratrol, melatonina, dimetil fumarato, mitoquinona e o peptídeo de ligação à cardiolipina elamipretida (atualmente em ensaios de Fase III para distúrbios mitocondriais) — demonstram promessa pré-clínica e clínica inicial na redução de ROS, proteção da integridade do mtDNA e melhora da qualidade dos oócitos. A suplementação com DHEA melhora os marcadores de reserva ovariana (AMH, inibina B, AFC), com ganhos de 12–25% no AFC relatados em pequenos ECRs, e a suplementação com IGF-1/VEGF mostra benefícios paralelos na responsividade folicular. A injeção intraovárica de plasma rico em plaquetas (PRP), avaliada em 542 mulheres com insuficiência ovariana primária (IOP) ou baixa resposta ovariana, elevou o AMH em 0,32 ± 0,10 ng/mL (média ponderada) e alcançou uma taxa de gravidez clínica de 9%. A ativação in vitro (IVA) por meio da modulação da via PTEN/PI3K/AKT produziu nascimentos em pacientes com IOP, embora os desfechos permaneçam inconsistentes. Agonistas e antagonistas de GnRH são utilizados para suprimir as gonadotrofinas durante a quimioterapia, embora sua eficácia na preservação da fertilidade continue controversa devido à significativa heterogeneidade entre os tipos de câncer. A criopreservação e o transplante de tecido ovariano (OTC) continuam a se expandir como opção de preservação da fertilidade.

A revisão também destaca o eixo *FOXL2*–ERβ–receptor de progesterona como um hub regulatório da dinâmica folicular, com moduladores seletivos do receptor de progesterona, como o acetato de ulipristal, exibindo efeitos duais (e potencialmente conflitantes) sobre o crescimento folicular versus supressão da ovulação, o que exige uma avaliação cuidadosa de segurança a longo prazo.

Os autores solicitam ensaios clínicos randomizados de maior escala, seleção padronizada de pacientes baseada em biomarcadores e protocolos terapêuticos integrativos que combinem antioxidantes, intervenções hormonais e novas técnicas de ativação folicular. Estudos translacionais em modelos animais permanecem essenciais antes da adoção clínica ampla.