Ácidos Graxos Ômega-3 Combatem os Danos Epigenéticos do Tabagismo nos Pulmões

O tabagismo causa danos epigenéticos duradouros — particularmente hipometilação no locus do gene *AHRR* — que persistem muito tempo após a cessação e contribuem para a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e outras condições respiratórias. Enquanto isso, os ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) são conhecidos por modular a inflamação, e os ômega-3 foram previamente associados a melhores desfechos pulmonares. Este estudo é a primeira investigação em larga escala a testar se os PUFAs interagem com a epigenética relacionada ao tabagismo como mecanismo para seus benefícios à saúde pulmonar.

Utilizando dados de 3.857 fumantes atuais e ex-fumantes da coorte COPDGene, os pesquisadores mediram os níveis plasmáticos de PUFA por espectrometria de massa por cromatografia a gás e avaliaram a função pulmonar por espirometria, enfisema e espessura da parede das vias aéreas por tomografia computadorizada, e a metilação do DNA (DNAm) usando o array Illumina EPIC. Os principais marcadores epigenéticos incluíram a metilação do *AHRR* (cg05575921), dois escores epigenéticos multi-CpG de tabagismo e o DunedinPACE (ritmo epigenético de envelhecimento). Análises de mediação quantificaram quanto do efeito de cada PUFA nos desfechos pulmonares foi canalizado por meio de alterações na DNAm.

Níveis mais elevados de ômega-3 foram consistentemente associados a melhores desfechos em todos os domínios: maior VEF1, CVF e VEF1/CVF; menos enfisema (menor LAA950, maior densidade pulmonar ajustada); menor espessamento da parede das vias aéreas (menor Pi10); maior metilação do *AHRR*; menores escores epigenéticos de tabagismo; e um ritmo epigenético de envelhecimento mais lento. A razão ômega-6:ômega-3 apresentou associações uniformemente opostas — ou seja, prejudiciais. Os ácidos graxos ômega-6 individuais apresentaram um quadro mais complexo: alguns mostraram efeitos diretos prejudiciais nos fenótipos pulmonares, mas efeitos benéficos quando atuavam por meio de vias epigenéticas. Por exemplo, o efeito direto do total de ômega-3 no VEF1 foi de +0,0201 desvios-padrão, com um efeito adicional mediado pelo *AHRR* de +0,0049, enquanto a razão ômega-6:3 apresentou efeitos diretos e mediados de -0,0074 e -0,0014, respectivamente.

A replicação no Lung Tissue Research Consortium (LTRC), tanto em sangue quanto em tecido pulmonar, corroborou direções de efeito consistentes, conferindo credibilidade biológica aos achados. A extensão à DNAm do tecido pulmonar é particularmente valiosa, pois sugere que os sinais epigenéticos baseados em sangue refletem processos que ocorrem no local da doença, e não apenas marcadores periféricos.

Esses resultados têm implicações significativas para a nutrição de precisão. Ex-fumantes permanecem com risco elevado de doenças respiratórias mesmo após a cessação do tabagismo, e há poucas intervenções modificáveis comprovadas para restaurar a saúde pulmonar no nível epigenético. Aumentar a ingestão dietética de ômega-3 — ou melhorar o equilíbrio ômega-6:ômega-3 — pode representar uma estratégia viável para acelerar a recuperação epigenética e proteger a função pulmonar em indivíduos de alto risco. Os achados apoiam investigações adicionais por meio de ensaios clínicos randomizados de intervenção dietética.